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病態を再現するヒト肝臓オルガノイドの創成と肝星細胞脱活性化をめざした細胞種間解析

跨细胞分析旨在创建能够重现病理状况并使肝星状细胞失活的人类肝脏类器官

基本信息

批准号：
22H03054
负责人：
朝比奈靖浩
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03054/
关键词：
肝線維化ヒトiPS細胞肝細胞オルガノイド

项目摘要

申請者らは肝癌の形成には肝線維化や脂肪化、および宿主ゲノムへのウイルス遺伝子挿入が関連することを明らかとしてきた。しかし、後天的遺伝子異常が蓄積した肝細胞と、線維化等を担い肝微小環境を構成する各種細胞との細胞連関については未だ不明な点が多い。そこで本研究では、ヒト病態を忠実に再現するモデルを開発し、病態形成に関わる肝構成細胞の細胞連関の詳細を明らかとすることを目的として、以下の研究を実施した。1)生理的肝細胞の形質を保持しかつ長期培養可能な培養体はこれまで存在しなかったが、ヒトiPS細胞における種々の培養条件の探索を行った結果、肝細胞の形質を保持しつつ長期培養可能な肝細胞オルガノイドの培養法を見出した。得られたオルガノイド培養体について、電子顕微鏡を用いた形態学的解析やシングルセルRNAシークエンス等をおこない、その形質を詳細に分析した。2)さらに、これらにおいて後天的遺伝子変異や病態負荷を加えることにより疾患を忠実に再現するモデルを構築することを目的として、ヒトiPS細胞におけるゲノム編集により、臨床検体で認められたゲノム情報を再現する遺伝子改変ヒトiPS細胞を樹立した。遺伝子改変ヒトiPS細胞を肝細胞系譜細胞に分化させた場合における増殖能やそのシグナル伝達系に関わる形質の変化を詳細に解析した結果、導入したゲノム要因ががん化の初期段階に関わる機序を明らかとした。3)さらに、これらを用いて肝組織を一部模倣しうる培養体を作製するために、ヒトiPS細胞を起点とした肝星細胞の誘導法を開発し、活性化状態などの形質解析を行った。

The applicant's liver cancer has formed, liver lines have become dimensional and fatty, and the host's liver has become fatty. The accumulation of acquired genetic abnormalities in liver cells, linear dimensionalization, etc. are caused by the microenvironment of the liver and the various cells and cell connections that are unknown. There are many unknown points.そこでThis studyでは, ヒトmorbidityを中実にappearanceするモデルを开発し, morbidity formationに关わる liver The details of the cellular connections that make up the cells are as follows: 1) The physiological hepatocyte morphology can be maintained and long-term culture is possible. The culture medium can be maintained and the iPS cells can be produced. The results of the exploration of culture conditions and the maintenance of hepatocyte morphology and quality are possible, and the possibility of long-term culture of hepatocytes is based on the culture method of hepatocytes. Analysis of the morphology of the られたオルガノイド culture body について using the electron microscopeシングルセルRNA シークエンス, etc. をおこない, そのmorphological quality をDetailed analysis した. 2) さらに、これらにおいてThe day after tomorrow’s legacyことによりDisease を中実にappearanceするモデルをconstruct することをpurpose として, ヒトiPS cells におけるゲノム compiled by により, clinical 検体でidentification められたゲノムInformationをReproductionする伝子椉ヒトiPS cellsをEstablishmentした. Genetic differentiation of iPS cells and hepatocyte lineage cells for different occasions The results of the detailed analysis of the るmorphological transformation and the initial stage of the introduction of the したゲノムfactors are as follows: 3) The さらに、これらをいて liver tissue is used to imitate the しうる cultured body and the するために、ヒトi The starting point of PS cells is the induction method of hepatic stellate cells, and the activated state is analyzed by morphological analysis.

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HCC development and surveillance after SVR.

SVR 后 HCC 的发展和监测。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takada H;Yamashita K;Osawa L;Komiyama Y;Nakakuki N;Muraoka M;Suzuki Y;Sato M;Takano S;Fukasawa M;Yamaguchi T;Maekawa S;Enomoto N;Asahina Y
通讯作者：
Asahina Y

B型肝炎ウイルスのMLL4領域へのintegrationによる発癌メカニズムの解析

整合至乙型肝炎病毒MLL4区域的致癌机制分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
土屋淳;柿沼晴;朝比奈靖浩
通讯作者：
朝比奈靖浩

Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors.

与接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者肝损伤和预后相关的因素。

DOI：
10.1111/hepr.13878
发表时间：
2023
期刊：
Hepatology Reserch
影响因子：
0
作者：
Kaneko S;Asahina Y;Nakagawa M;Murakawa M;Miyazaki Y;Asakage T;Fukuda S;Namiki T;Kano Y;Nagata M;Tsuchiya J;Miyoshi M;Kitahata-Kawai F;Nitta S;Itsui Y;Kakinuma S;Okamoto R.
通讯作者：
Okamoto R.

Clinical Usefulness of Monitoring Muscle Volume during Atezolizumab Plus Bevacizumab Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma.