病態に直結するPKAシグナル伝達機構の解明と治療法開発

本研究では、我々が発見した新規 protein kinase A（PKA）制御法を用いることで、先天性腎性尿崩症や肥満症などの治療薬開発に難渋している疾患の病態解明と新規治療戦略の提言を目指す。申請者は、腎臓集合管において尿濃縮力を調節するバゾプレシン/cAMP/ PKA/AQP2水チャネルシグナル伝達系の研究を行っており、cAMPを介さずにPKA/ AQP2を直接的に活性化する低分子化合物FMP-API-1/27を発見した。FMP-API-1/27にはPKAとPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins (AKAPs)　との結合を阻害する作用があることから、この化合物の作用機序と標的タンパクの同定を突破口として尿濃縮に直結する新規PKAシグナル伝達系を解明するとともに、リード化合物の誘導体展開や類似構造を指標としたin silicoのスクリーニングにより多数のPKA活性制御薬の開発を進める。化合物の中には、尿濃縮効果がないが、肥満症の治療標的である脂肪細胞のPKAを強力に活性化するものがあり、腎外組織における第一の標的として肥満症におけるPKA機能の解明と治療薬開発も進める。

本研究では、我々が発見した新規 protein kinase A（PKA）制御法を用いることで、先天性腎性尿崩症や肥満症などの治療薬開発に難渋している疾患の病態解明と新規治療戦略の提言を目指す。申請者は、腎臓集合管において尿濃縮力を調節するバゾプレシン/cAMP/ PKA/AQP2水チャネルシグナル伝達系の研究を行っており、cAMPを介さずにPKA/ AQP2を直接的に活性化する低分子化合物FMP-API-1/27を発見した。FMP-API-1/27にはPKAとPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins (AKAPs)　との結合を阻害する作用があることから、この化合物の作用機序と標的タンパクの同定を突破口として尿濃縮に直結する新規PKAシグナル伝達系を解明するとともに、リード化合物の誘導体展開や類似構造を指標としたin silicoのスクリーニングにより多数のPKA活性制御薬の開発を進める。化合物の中には、尿濃縮効果がないが、肥満症の治療標的である脂肪細胞のPKAを強力に活性化するものがあり、腎外組織における第一の標的として肥満症におけるPKA機能の解明と治療薬開発も進める。