Elucidation of LSCs-specific mitochondrial activation mechanisms

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本研究課題は代表者が同定した白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3分子が制御する代謝特性について解明を行うことを目的とする。先行研究において、網羅的遺伝子発現解析の結果から、TIM-3シグナルの下流においてミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）制御が生じていることを見出した。さらにその一つの制御メカニズムとして先行研究におけるメタボロームデータ解析から白血病幹細胞において尿素サイクルの活性化が生じることでOXPHOSを制御する可能性を見出している。これは本来、肝臓および小腸上皮でのみ観察されるメカニズムであり、白血病幹細胞が異所性に尿素サイクルとTCAサイクルのカップリング機構を活性化していると考えられる。ヒト白血病幹細胞は細胞特性としてミトコンドリアにおけるOXPHOS活性にエネルギー産生を強く依存していることがこれまでに知られており、その治療応用への重要性も増している。そこで、本研究課題においては、TIM-3シグナルが制御する白血病幹細胞における代謝特性の解明を行い、治療モデルの確立に取り組むことで、現在応用されているTIM-3シグナル遮断によるヒト骨髄系腫瘍に対する治療戦略確立の上で基盤的研究となることを目指す。