Elucidation of LSCs-specific mitochondrial activation mechanisms

阐明 LSC 特异性线粒体激活机制

• 批准号: 22H03105
• 负责人: 菊繁 吉謙
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03105/
• 关键词: ミトコンドリア; 白血病幹細胞; TIM-3; OXPHOS

本研究課題は代表者が同定した白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3分子が制御する代謝特性について解明を行うことを目的とする。先行研究において、網羅的遺伝子発現解析の結果から、TIM-3シグナルの下流においてミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）制御が生じていることを見出した。さらにその一つの制御メカニズムとして先行研究におけるメタボロームデータ解析から白血病幹細胞において尿素サイクルの活性化が生じることでOXPHOSを制御する可能性を見出している。これは本来、肝臓および小腸上皮でのみ観察されるメカニズムであり、白血病幹細胞が異所性に尿素サイクルとTCAサイクルのカップリング機構を活性化していると考えられる。ヒト白血病幹細胞は細胞特性としてミトコンドリアにおけるOXPHOS活性にエネルギー産生を強く依存していることがこれまでに知られており、その治療応用への重要性も増している。そこで、本研究課題においては、TIM-3シグナルが制御する白血病幹細胞における代謝特性の解明を行い、治療モデルの確立に取り組むことで、現在応用されているTIM-3シグナル遮断によるヒト骨髄系腫瘍に対する治療戦略確立の上で基盤的研究となることを目指す。

This study aims to elucidate the metabolic properties of TIM-3, a leukemia stem cell-specific surface antigen, on behalf of the same authors. The results of the analysis of the molecular evolution of TIM-3 in the downstream of the system were presented. The possibility of OXPHOS inhibition has been revealed in the first study on the activation of leukemic stem cells. In this case, leukemia stem cells are activated in the liver and small intestine epithelium. The fact that leukemia stem cells are strongly dependent on cell properties and OXPHOS activity for the production of intracellular proteins has increased the awareness and importance of their therapeutic uses. This research project aims to clarify the metabolic properties of TIM-3 in leukemia stem cells and to establish a therapeutic strategy for leukemia stem cells.

项目成果

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
• 发表时间: 2022-04-12
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis

• DOI: 10.1007/s12185-022-03348-2
• 发表时间: 2022-05-06
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Mori, Yasuo;Harada, Takuya;Miyamoto, Toshihiro
• 通讯作者: Miyamoto, Toshihiro

Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions

• DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215597
• 发表时间: 2022-02-15
• 期刊: CANCER LETTERS
• 影响因子: 9.7
• 作者: Ito, Mamoru;Nakano, Michitaka;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance

靶向线粒体 E3 泛素连接酶复合物以克服 AML 细胞固有的 Venetoclax 耐药性

• DOI: 10.1038/s41375-023-01879-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Nakao Fumihiko;Setoguchi Kiyoko;Semba Yuichiro;Yamauchi Takuji;Nogami Jumpei;Sasaki Kensuke;Imanaga Hiroshi;Terasaki Tatsuya;Miyazaki Manaka;Hirabayashi Shigeki;Miyawaki Kohta;Kikushige Yoshikane;Masuda Takeshi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro
• 通讯作者: Maeda Takahiro