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慢性骨髄増殖性疾患における腫瘍性幹細胞の同定および治療法の樹立

肿瘤干细胞的鉴定及慢性骨髓增生性疾病治疗方法的建立

基本信息

批准号：
12J03020
负责人：
菊繁吉謙
金额：
$ 2.32万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は慢性骨髄増殖性疾患の中でも骨髄異型性症候群(MDS)に着目して研究を遂行した。申請者は、急性骨髄性白血病(AML)において、白血病幹細胞に特異的に高発現する分子TIM-3を同定し、TIM-3を標的としたモノクローナル抗体治療により、in vivoでヒトAML白血病幹細胞の根絶が可能であることを報告している(Kikushige et.al, Cell Stem Cell 7, 2010)。平成24年度の研究結果、MDS症例におけるTIM-3発現に関して病期進行とともに、TIM-3陽性の異常表面形質を有するCD34陽性CD38陰性造血幹細胞が増加することを見出した。このように慢性骨髄増殖性疾患から急性骨髄性白血病への病期進展の過程でTIM-3発現細胞の割合が著明に上昇することから、申請者はTIM-3が腫瘍の進展に関与する機能的分子である可能性を考えた。TIM-3のリガンドとしてこれまでに最も解析が進んでいるgalectin-9に注目し、このTIM-3/ signalingの下流にNF-kBおよびβ-catenin経路が存在することを見いだし、別研究として遂行をしている。特にβ-catenin経路の活性化に関しては慢性骨髄増殖性疾患のなかでも慢性骨髄性白血病(CML)において、病期進行とともに活性化が重要な役割を担う事が知られている。申請者はTIM-3が、このCMLにおける腫瘍性幹細胞の機能制御に寄与する可能性を考え、MDS同様に病期ごとにCD34+CD38-造血幹細胞分画内のTIM-3陽性細胞の割合を評価したところ、MDS同様にchronic phaseからblast crisisへと病期進行にともに上昇する、すなわちTIM-3陽性異常造血幹細胞の増加を認めることから、TIM-3は慢性骨髄増殖性疾患において、腫瘍性幹細胞を識別する有効なマーカーであると考えられた。

The applicant is conducting research on osteopathic dysplasia syndrome (MDS) in chronic osteogenic disorders. The applicant has reported that acute osteoblastic leukemia (AML) is highly expressed in leukemia stem cells-specific molecules TIM-3 and TIM-3 are identified as targets for anti-AML antibody therapy in vivo (Kikushige et.al, Cell Stem Cell 7, 2010). The results of the 2014 study showed that there was an increase in CD34-positive CD38-negative hematopoietic stem cells associated with the development of TIM-3 in MDS cases, the progression of disease, the presence of TIM-3-positive abnormal surface features, and the increase in MDS cases. The possibility of TIM-3 developing cell fusion during the progression of chronic osteogenic diseases and acute osteoblastic leukemia was examined. TIM-3 signaling and NF-kB signaling systems exist in the downstream of TIM-3 signaling and galectin-9 signaling systems. The activation of β-catenin pathway is related to the development of chronic osteoblastic leukemia (CML), the progression of disease, and the activation of β-catenin pathway. The applicant should examine the possibility of functional regulation of TIM-3, CD34 + CD38-positive hematopoietic stem cells in MDS, MDS, chronic phase blast crisis, progression of disease, and increase of TIM-3 positive abnormal hematopoietic stem cells. TIM-3 is a chronic osteogenic disorder.