慢性骨髄増殖性疾患における腫瘍性幹細胞の同定および治療法の樹立

肿瘤干细胞的鉴定及慢性骨髓增生性疾病治疗方法的建立

基本信息

批准号：
12J03020
负责人：
菊繁吉謙
金额：
$ 2.32万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は慢性骨髄増殖性疾患の中でも骨髄異型性症候群(MDS)に着目して研究を遂行した。申請者は、急性骨髄性白血病(AML)において、白血病幹細胞に特異的に高発現する分子TIM-3を同定し、TIM-3を標的としたモノクローナル抗体治療により、in vivoでヒトAML白血病幹細胞の根絶が可能であることを報告している(Kikushige et.al, Cell Stem Cell 7, 2010)。平成24年度の研究結果、MDS症例におけるTIM-3発現に関して病期進行とともに、TIM-3陽性の異常表面形質を有するCD34陽性CD38陰性造血幹細胞が増加することを見出した。このように慢性骨髄増殖性疾患から急性骨髄性白血病への病期進展の過程でTIM-3発現細胞の割合が著明に上昇することから、申請者はTIM-3が腫瘍の進展に関与する機能的分子である可能性を考えた。TIM-3のリガンドとしてこれまでに最も解析が進んでいるgalectin-9に注目し、このTIM-3/ signalingの下流にNF-kBおよびβ-catenin経路が存在することを見いだし、別研究として遂行をしている。特にβ-catenin経路の活性化に関しては慢性骨髄増殖性疾患のなかでも慢性骨髄性白血病(CML)において、病期進行とともに活性化が重要な役割を担う事が知られている。申請者はTIM-3が、このCMLにおける腫瘍性幹細胞の機能制御に寄与する可能性を考え、MDS同様に病期ごとにCD34+CD38-造血幹細胞分画内のTIM-3陽性細胞の割合を評価したところ、MDS同様にchronic phaseからblast crisisへと病期進行にともに上昇する、すなわちTIM-3陽性異常造血幹細胞の増加を認めることから、TIM-3は慢性骨髄増殖性疾患において、腫瘍性幹細胞を識別する有効なマーカーであると考えられた。

申请人在慢性骨髓增生性疾病中进行了研究，重点介绍了骨髓型综合征（MDS）。申请人已经鉴定了一个分子TIM-3，该分子在急性髓样白血病（AML）中在白血病干细胞中特异性表达，并报道靶向TIM-3的体内单克隆抗体疗法（Kikushige et.Al，Al，Al，细胞干细胞7，2010）。 2012年的研究结果发现，在MDS病例中，CD34阳性CD38阴性造血干细胞的数量随着TIM-3阳性异常表面特征随疾病的进展而增加。因此，在从慢性骨髓增生性疾病到急性髓样白血病的进展过程中，表达TIM-3的细胞的比例显着增加，申请人认为TIM-3是参与肿瘤发育的功能分子的可能性。我们专注于Galectin-9，它一直是TIM-3的最先进的配体，发现NF-KB和β-catenin途径存在于该TIM-3/信号传导的下游，并将其作为单独的研究进行。特别是，众所周知，随着阶段的发展，β-catenin途径的激活是慢性骨髓性白血病（CML）的慢性骨髓增生性疾病中的重要作用。考虑到TIM-3可能有助于该CML中肿瘤干细胞的功能控制，申请人评估了在CD34+CD38-山顶上，每个阶段中TIM-3阳性细胞在每个阶段的比例，类似于MDS。与MDS一样，TIM-3被认为是鉴定慢性骨髓增生性疾病中肿瘤干细胞的有效标志物，因为这表明这两种进展既从慢性期到爆炸危机的进展，又是因为TIM-3阳性异常造血干细胞的进展增加。