Mechanisms of AF10-rearranged leukemia

自己複製とは親細胞と同じ遺伝子発現プロファイルを持つ娘細胞を生み出す増殖の一様式であり、がん細胞が無限増殖能を維持しながら増殖し続ける事を可能にする。近年、造血細胞において染色体転座の結果生じるMLL fusionやMOZ fusionが「自己複製を促進する転写システム」を恒常的に活性化することで造血細胞の無制限な増殖を引き起こしていることが明らかになってきた。本研究においてAF10転座型白血病の分子メカニズムを明らかにし、AF10変異によって引き起こされる異常な自己複製の仕組みを明らかにするとともに、メカニズムの理解に基づいて新たな治療法を開発することを目指す。目的１：AF10転座白血病の分子メカニズムを解明するマウス白血病モデルを用いた機能構造解析により、AF10転座によって生み出されるAF10 fusionはDOT1LとENLという二つのタンパク質と結合することで発がんドライバーとして働くことを見出した。2022年度中に、CALM-AF10, NUP98-AF10, DDX3X-AF10の必要機能ドメインを同定した。この結果、AF10 fusionはENLを介してMOZタンパク質と結合することで標的遺伝子に結合することを見出した。目的２：AF10転座白血病の新規治療法を開発するAF10 fusionがMOZ/ENL複合体を介して機能することが明らかになったため、MOZヒストンアセチル化酵素の阻害剤の治療効果をマウス白血病モデルにおいて調べたところ、著明な抗腫瘍効果を認めた。また、この治療効果はDOT1Lヒストンメチル化酵素阻害剤と併用することでさらに高まることが明らかになった。このことから、MOZヒストンアセチル化酵素阻害剤が新規治療法に応用できることが明らかになった。

自己複製とは親細胞と同じ遺伝子発現プロファイルを持つ娘細胞を生み出す増殖の一様式であり、がん細胞が無限増殖能を維持しながら増殖し続ける事を可能にする。近年、造血細胞において染色体転座の結果生じるMLL fusionやMOZ fusionが「自己複製を促進する転写システム」を恒常的に活性化することで造血細胞の無制限な増殖を引き起こしていることが明らかになってきた。本研究においてAF10転座型白血病の分子メカニズムを明らかにし、AF10変異によって引き起こされる異常な自己複製の仕組みを明らかにするとともに、メカニズムの理解に基づいて新たな治療法を開発することを目指す。目的１：AF10転座白血病の分子メカニズムを解明するマウス白血病モデルを用いた機能構造解析により、AF10転座によって生み出されるAF10 fusionはDOT1LとENLという二つのタンパク質と結合することで発がんドライバーとして働くことを見出した。2022年度中に、CALM-AF10, NUP98-AF10, DDX3X-AF10の必要機能ドメインを同定した。この結果、AF10 fusionはENLを介してMOZタンパク質と結合することで標的遺伝子に結合することを見出した。目的２：AF10転座白血病の新規治療法を開発するAF10 fusionがMOZ/ENL複合体を介して機能することが明らかになったため、MOZヒストンアセチル化酵素の阻害剤の治療効果をマウス白血病モデルにおいて調べたところ、著明な抗腫瘍効果を認めた。また、この治療効果はDOT1Lヒストンメチル化酵素阻害剤と併用することでさらに高まることが明らかになった。このことから、MOZヒストンアセチル化酵素阻害剤が新規治療法に応用できることが明らかになった。