Development of novel therapies for ENL-mutated Wilms tumor

点击翻译按钮获取中文摘要

Wilms腫瘍は小児に見られる腎腫瘍であり、多様な変異によって引き起こされる。近年のゲノム解析によって、ENL遺伝子に数アミノ酸残基の欠失もしくは挿入が起き、その結果ENLタンパク質の機能が改変され、腫瘍を形成する事が示唆された。ENLは悪性の小児白血病を引き起こすMLL転座白血病においてMLLと融合するパートナー遺伝子でもある。MLL転座白血病ではENLが標的遺伝子上に恒常的にリクルートされることで転写が恒常的に活性化され、発がんを誘導する。しかし、腎腫瘍でみられるENL変異がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。本研究で我々はENL変異によって引き起こされる小児腎腫瘍の分子メカニズムの解明及び分子標的療法の開発を目指す。本研究はENL T1変異研究の先駆者である米国Van Andel InstituteのHong Wen及び、ENLの変異が起こるYEATSドメインの構造を解析している構造生物学者であるUniversity of ColoradoのTatiana Kutateladzeとの国際共同研究として行う。研究目的１：ENL T1変異体は野生型のENLと比べてどのような機能的な違いがあるのかを明らかにする。ENLT1変異体に特異的に結合するタンパク質群を同定した。また、これらのタンパク質の働きをCRISPR/Cas9システムを用いたdropout assay等で検討した。研究目的３：ENL T1変異体による発がんモデルを構築し、これまでにMLL転座白血病に対して抗腫瘍効果を保つ事が示された分子標的薬の薬効を評価する。腎腫瘍と白血病両方のモデルを構築することを目指し、白血病についてはin vivoモデルが構築された。