Development of novel therapies for ENL-mutated Wilms tumor

ENL 突变肾母细胞瘤新疗法的开发

基本信息

  • 批准号:
    22KK0119
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-10-07 至 2027-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Wilms腫瘍は小児に見られる腎腫瘍であり、多様な変異によって引き起こされる。近年のゲノム解析によって、ENL遺伝子に数アミノ酸残基の欠失もしくは挿入が起き、その結果ENLタンパク質の機能が改変され、腫瘍を形成する事が示唆された。ENLは悪性の小児白血病を引き起こすMLL転座白血病においてMLLと融合するパートナー遺伝子でもある。MLL転座白血病ではENLが標的遺伝子上に恒常的にリクルートされることで転写が恒常的に活性化され、発がんを誘導する。しかし、腎腫瘍でみられるENL変異がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。本研究で我々はENL変異によって引き起こされる小児腎腫瘍の分子メカニズムの解明及び分子標的療法の開発を目指す。本研究はENL T1変異研究の先駆者である米国Van Andel InstituteのHong Wen及び、ENLの変異が起こるYEATSドメインの構造を解析している構造生物学者であるUniversity of ColoradoのTatiana Kutateladzeとの国際共同研究として行う。研究目的1:ENL T1変異体は野生型のENLと比べてどのような機能的な違いがあるのかを明らかにする。ENLT1変異体に特異的に結合するタンパク質群を同定した。また、これらのタンパク質の働きをCRISPR/Cas9システムを用いたdropout assay等で検討した。研究目的3:ENL T1変異体による発がんモデルを構築し、これまでにMLL転座白血病に対して抗腫瘍効果を保つ事が示された分子標的薬の薬効を評価する。腎腫瘍と白血病両方のモデルを構築することを目指し、白血病についてはin vivoモデルが構築された。
Wilms disease is a disease of the kidney. In recent years, there have been some problems in the analysis of ENL gene, such as the lack of amino acid residues in ENL gene, the change of function of ENL gene, and the formation of tumor. ENL is a highly selective leukemia. MLL leukemia is constantly activated and developed on the ENL target gene.しかし、肾肿疡でみられるENL変异がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。This study aims to elucidate the molecular mechanisms of kidney disease and to develop molecular targeted therapies for this disease. This study is a pioneer of ENL T1 differential research, including the Van Andel Institute of the United States and the University of Colorado's Tatiana Kutateladze International Cooperative Research Institute. Objective 1: To compare the function of ENL T1 variant with wild type. ENLT1 is a unique combination of different species. The CRISPR/Cas9 drop-out assay was used to analyze the data. Objective 3: To construct and evaluate the anti-tumor effect of ENL T1 variant in MLL leukemia. Kidney cancer, leukemia, kidney disease, kidney disease, leukemia, kidney disease, kidney disease

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Mechanisms of aberrant self-renewal of leukemia cells
白血病细胞异常自我更新的机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tanaka Atsushi;Kunimoto Hiroyoshi et al.;Akihiko Yokoyama
  • 通讯作者:
    Akihiko Yokoyama
国立がん研究センター鶴岡連携研究拠点
国立癌症中心鹤冈共同研究中心
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
白血病における遺伝子発現異常と創薬
白血病的基因表达异常和药物发现
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tanaka Atsushi;Kunimoto Hiroyoshi et al.;Akihiko Yokoyama;横山明彦
  • 通讯作者:
    横山明彦
University of Colorado/Van Andel Institute(米国)
科罗拉多大学/范安德尔研究所(美国)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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    2001
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    09253257
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    1997
  • 资助金额:
    $ 12.9万
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    08670216
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 12.9万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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    07670222
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  • 资助金额:
    $ 12.9万
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    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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  • 批准号:
    05670182
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 12.9万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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知道了