Development of novel therapies for ENL-mutated Wilms tumor

ENL 突变肾母细胞瘤新疗法的开发

• 批准号: 22KK0119
• 负责人: 横山 明彦
• 金额: $ 12.9万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-10-07 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KK0119/
• 关键词: 白血病; Wilms腫瘍; 分子標的薬; ENL; MLL; 分子標的療法

Wilms腫瘍は小児に見られる腎腫瘍であり、多様な変異によって引き起こされる。近年のゲノム解析によって、ENL遺伝子に数アミノ酸残基の欠失もしくは挿入が起き、その結果ENLタンパク質の機能が改変され、腫瘍を形成する事が示唆された。ENLは悪性の小児白血病を引き起こすMLL転座白血病においてMLLと融合するパートナー遺伝子でもある。MLL転座白血病ではENLが標的遺伝子上に恒常的にリクルートされることで転写が恒常的に活性化され、発がんを誘導する。しかし、腎腫瘍でみられるENL変異がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。本研究で我々はENL変異によって引き起こされる小児腎腫瘍の分子メカニズムの解明及び分子標的療法の開発を目指す。本研究はENL T1変異研究の先駆者である米国Van Andel InstituteのHong Wen及び、ENLの変異が起こるYEATSドメインの構造を解析している構造生物学者であるUniversity of ColoradoのTatiana Kutateladzeとの国際共同研究として行う。研究目的１：ENL T1変異体は野生型のENLと比べてどのような機能的な違いがあるのかを明らかにする。ENLT1変異体に特異的に結合するタンパク質群を同定した。また、これらのタンパク質の働きをCRISPR/Cas9システムを用いたdropout assay等で検討した。研究目的３：ENL T1変異体による発がんモデルを構築し、これまでにMLL転座白血病に対して抗腫瘍効果を保つ事が示された分子標的薬の薬効を評価する。腎腫瘍と白血病両方のモデルを構築することを目指し、白血病についてはin vivoモデルが構築された。

Wilms' abscess 児に is small 児に. See られる renal abscess であ and multiple な variations によって, which lead to 児に and される される. Recent の ゲ ノ ム parsing に よ っ て, ENL heritage 伝 に number ア ミ ノ acid residues の owe lost も し く は scions into が き, そ の results ENL タ ン パ ク qualitative が の function change - さ れ, swollen sores を form す が る things in business さ れ た. ENL は 悪 sex small の where leukemia を lead き こ す MLL planning a leukemia に お い て MLL fusion と す る パ ー ト ナ ー heritage 伝 son で も あ る. Traces of MLL planning a leukemia で は ENL が mark in に 伝 constant に リ ク ル ー ト さ れ る こ と で planning write が constant に activeness さ れ, 発 が ん を induced す る. し か し, kidney swollen sores で み ら れ る ENL - different が ど の よ う な メ カ ニ ズ ム で が ん を lead き up こ し て い る の か は わ か っ て い な い. This study で I 々 は ENL - different に よ っ て lead き up こ さ れ る small where renal abscess were swollen の molecular メ カ ニ ズ ム の interpret and molecular target therapy び の open 発 を refers す. This study は ENL T1 - different research の first 駆 で あ る m countries who Institute の Hong Wen and び, ENL の - different が up こ る he ド メ イ ン の tectonic analytical し を て い る structural biologists で あ る University of Colorado <s:1> Tatiana Kutateladzeと と international joint study と て て line う. Objective 1: ENL T1 - variant は wild-type の ENL と than べ て ど の よ う な functionary な violations い が あ る の か を Ming ら か に す る. The ENLT1 variant has a に specific に binding to the するタ パ パ and を homogeneous た mass group. ま た, こ れ ら の タ ン パ ク qualitative の 働 き を CRISPR/Cas9 シ ス テ ム を with い た dropout assay and で beg し 検 た. Objective 3: ENL T1 - variant に よ る 発 が ん モ デ ル を constructing し, こ れ ま で に MLL planning a leukemia に し seaborne て resistance swollen sores unseen fruit を つ matter が bao shown さ れ た molecular mark 薬 の 薬 unseen を review 価 す る. Kidney swollen sores と leukemia struck party の モ デ ル を build す る こ と を refers し, leukemia に つ い て は in vivo モ デ ル が build さ れ た.

项目成果

Mechanisms of aberrant self-renewal of leukemia cells

白血病细胞异常自我更新的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Tanaka Atsushi;Kunimoto Hiroyoshi et al.;Akihiko Yokoyama
• 通讯作者: Akihiko Yokoyama

国立がん研究センター鶴岡連携研究拠点

国立癌症中心鹤冈共同研究中心

University of Colorado/Van Andel Institute(米国)

科罗拉多大学/范安德尔研究所（美国）

白血病における遺伝子発現異常と創薬

白血病的基因表达异常和药物发现

• 发表时间: 2022
• 作者: Tanaka Atsushi;Kunimoto Hiroyoshi et al.;Akihiko Yokoyama;横山明彦
• 通讯作者: 横山明彦