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Development of novel therapies for ENL-mutated Wilms tumor

ENL 突变肾母细胞瘤新疗法的开发

基本信息

批准号：
22KK0119
负责人：
横山明彦
金额：
$ 12.9万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-10-07 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KK0119/
关键词：
白血病 Wilms腫瘍分子標的薬 ENL MLL 分子標的療法

项目摘要

Wilms腫瘍は小児に見られる腎腫瘍であり、多様な変異によって引き起こされる。近年のゲノム解析によって、ENL遺伝子に数アミノ酸残基の欠失もしくは挿入が起き、その結果ENLタンパク質の機能が改変され、腫瘍を形成する事が示唆された。ENLは悪性の小児白血病を引き起こすMLL転座白血病においてMLLと融合するパートナー遺伝子でもある。MLL転座白血病ではENLが標的遺伝子上に恒常的にリクルートされることで転写が恒常的に活性化され、発がんを誘導する。しかし、腎腫瘍でみられるENL変異がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。本研究で我々はENL変異によって引き起こされる小児腎腫瘍の分子メカニズムの解明及び分子標的療法の開発を目指す。本研究はENL T1変異研究の先駆者である米国Van Andel InstituteのHong Wen及び、ENLの変異が起こるYEATSドメインの構造を解析している構造生物学者であるUniversity of ColoradoのTatiana Kutateladzeとの国際共同研究として行う。研究目的１：ENL T1変異体は野生型のENLと比べてどのような機能的な違いがあるのかを明らかにする。ENLT1変異体に特異的に結合するタンパク質群を同定した。また、これらのタンパク質の働きをCRISPR/Cas9システムを用いたdropout assay等で検討した。研究目的３：ENL T1変異体による発がんモデルを構築し、これまでにMLL転座白血病に対して抗腫瘍効果を保つ事が示された分子標的薬の薬効を評価する。腎腫瘍と白血病両方のモデルを構築することを目指し、白血病についてはin vivoモデルが構築された。

Wilms disease is a disease of the kidney. In recent years, there have been some problems in the analysis of ENL gene, such as the lack of amino acid residues in ENL gene, the change of function of ENL gene, and the formation of tumor. ENL is a highly selective leukemia. MLL leukaemia is characterized by constant activation and induction of ENL target genes.しかし、肾肿疡でみられるENL変异がどのようなメカニズムでがんを引き起こしているのかはわかっていない。This study aims to elucidate the molecular mechanisms of kidney disease and to develop molecular targeted therapies for this disease. This study is a pioneer of ENL T1 differential research, including the Van Andel Institute of the United States and the University of Colorado's Tatiana Kutateladze International Cooperative Research Institute. Objective 1: To compare the function of ENL T1 variant with wild type. ENLT1 is a unique combination of different species. In addition, the quality of these samples can be tested in dropout assays using the CRISPR/Cas9 system. Objective 3: To construct and evaluate the anti-tumor effect of ENL T1 variant in MLL leukemia. Kidney cancer, leukemia, kidney disease, kidney disease, leukemia, kidney disease, kidney disease