膵β細胞増殖を促す肝臓―膵β細胞間神経ネットワークの分子機序の解明

インスリン抵抗性は肥満などによって起こる全身でインスリンが効きにくくなる状態のことをさし、糖尿病の原因の一つである。しかし肥満の初期にはすぐに糖尿病になることはなく、インスリンを産生する膵β細胞が増え、多くのインスリンを作るることによって血糖値の上昇を抑える。しかしこの際、膵β細胞がどのようにして全身のインスリン抵抗性状態を知り、増え始めるのかはよくわかっていなかった。これに対して我々は、肝臓から脳を介して膵β細胞に伝わる神経のつながりが膵β細胞増加を促すことにおいて重要であることを明らかにした。本研究ではこの神経のつながりにおける未解明のより詳しい仕組みを明らかにする。具体的には本神経ネットワークにおいて①肝は何を感知するのか（肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズム）②肝はどういうメカニズムで内臓神経求心路を刺激するのか（肝臓ERK経路活性化が内臓神経求心路刺激につながるメカニズム）③神経シグナルはどういうメカニズムで膵β細胞の増殖機転を作動させるのか（複数の迷走神経因子が協調して膵β細胞FoxM1経路を活性化する細胞内メカニズム）を明らかにする。①の検討について、炎症性腸疾患モデルにおいて、腸管炎症を特異的に阻害することが知られている抗体を用い、高脂肪食負荷時の腸管炎症を抑制した場合の神経ネットワークの変化を解析し、肝臓ERK 経路を活性化する上流のメカニズムを明らかにすることを目的とした実験を行い、腸管炎症の抑制により神経ネットワークが阻害される結果を得た。

インスリン抵抗性は肥満などによって起こる全身でインスリンが効きにくくなる状態のことをさし、糖尿病の原因の一つである。しかし肥満の初期にはすぐに糖尿病になることはなく、インスリンを産生する膵β細胞が増え、多くのインスリンを作るることによって血糖値の上昇を抑える。しかしこの際、膵β細胞がどのようにして全身のインスリン抵抗性状態を知り、増え始めるのかはよくわかっていなかった。これに対して我々は、肝臓から脳を介して膵β細胞に伝わる神経のつながりが膵β細胞増加を促すことにおいて重要であることを明らかにした。本研究ではこの神経のつながりにおける未解明のより詳しい仕組みを明らかにする。具体的には本神経ネットワークにおいて①肝は何を感知するのか（肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズム）②肝はどういうメカニズムで内臓神経求心路を刺激するのか（肝臓ERK経路活性化が内臓神経求心路刺激につながるメカニズム）③神経シグナルはどういうメカニズムで膵β細胞の増殖機転を作動させるのか（複数の迷走神経因子が協調して膵β細胞FoxM1経路を活性化する細胞内メカニズム）を明らかにする。①の検討について、炎症性腸疾患モデルにおいて、腸管炎症を特異的に阻害することが知られている抗体を用い、高脂肪食負荷時の腸管炎症を抑制した場合の神経ネットワークの変化を解析し、肝臓ERK 経路を活性化する上流のメカニズムを明らかにすることを目的とした実験を行い、腸管炎症の抑制により神経ネットワークが阻害される結果を得た。