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Galectin 3阻害剤創薬による難治疾患の病態解明と治療応用を目指した研究

研究旨在通过半乳糖凝集素3抑制剂的药物发现来阐明疑难杂症的病理生理学和治疗应用

基本信息

批准号：
22H03143
负责人：
調憲
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03143/
关键词：
galectin 3阻害難治癌臓器線維化 Galectin 3 膵がん癌線維芽細胞

项目摘要

本年度はまずGalectin 3(gal 3)結合性を評価するアッセイ系の確立を行った。化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーの複数のアッセイ系が確立した。このアッセイ系の確立により、新規薬剤のgal3親和性を高い精度で検討することが可能となり、さらに薬剤の作成・絞り込み・構造改変などが飛躍的なスピードで可能となった。新規gal3阻害剤については、アッセイ直前にフラグメントを連結する「ビルドアップ法」により、54種類の化合物を合成・評価した。各化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーにより多角的に評価し、5種類程度の高親和性誘導体を獲得した。さらに、フラグメント同士の連結に用いた化学結合を、生体内でも安定な結合を有するものに変更したところ、ヒドロキシルアミンリンカーを導入した誘導体において、結合能が10倍程度向上することが明らかとなった。これらの候補薬剤に対してGal3発現の程度の異なる複数の膵がん細胞株に対するin vitroのアッセイを繰り返してきた。現在、確立されたGal3親和性アッセイ系に基づき、見出されたGal3高親和性低分子化合物のin vitroにおける効果の評価を行うところである。さらに現在高親和性Gal3化合物に抗がん剤やセリンプロテアーゼを結合した化合物を生成中である。前者は全く新たな抗がん剤、後者は臓器線維化に対する治療薬としてのみならず、癌線維芽細胞に対する新たな薬剤としての可能性を有している。

This year, Galectin 3(gal 3) binding was evaluated and established. The complex system of gal3 binding energies of compounds such as gal3 binding energies, surface resonance, and isothermal titration has been established. This is the first time that the Gal3 affinity of the new drug has been established, and the new drug has been established. The new gal3 inhibitor is linked to the synthesis and evaluation of 54 kinds of compounds. The gal3 binding energy of each compound was evaluated as polyhedral, surface resonance, isothermal titration, and 5 kinds of high affinity inducers. In addition, the binding energy of the protein is increased by 10 times. The candidate cell lines vary in the extent to which they occur. Now, we have established the affinity system for Gal3 and found that Gal3 has high affinity for low molecular weight compounds in vitro. Now high affinity Gal3 compounds are produced in the presence of anti-inflammatory agents. The former is entirely new and resistant, while the latter has the possibility of new treatment for cancer cells and cancer cells.