Galectin 3阻害剤創薬による難治疾患の病態解明と治療応用を目指した研究

研究旨在通过半乳糖凝集素3抑制剂的药物发现来阐明疑难杂症的病理生理学和治疗应用

• 批准号: 22H03143
• 负责人: 調 憲
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03143/
• 关键词: galectin 3阻害; 難治癌; 臓器線維化; Galectin 3; 膵がん; 癌線維芽細胞

本年度はまずGalectin 3(gal 3)結合性を評価するアッセイ系の確立を行った。化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーの複数のアッセイ系が確立した。このアッセイ系の確立により、新規薬剤のgal3親和性を高い精度で検討することが可能となり、さらに薬剤の作成・絞り込み・構造改変などが飛躍的なスピードで可能となった。新規gal3阻害剤については、アッセイ直前にフラグメントを連結する「ビルドアップ法」により、54種類の化合物を合成・評価した。各化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーにより多角的に評価し、5種類程度の高親和性誘導体を獲得した。さらに、フラグメント同士の連結に用いた化学結合を、生体内でも安定な結合を有するものに変更したところ、ヒドロキシルアミンリンカーを導入した誘導体において、結合能が10倍程度向上することが明らかとなった。これらの候補薬剤に対してGal3発現の程度の異なる複数の膵がん細胞株に対するin vitroのアッセイを繰り返してきた。現在、確立されたGal3親和性アッセイ系に基づき、見出されたGal3高親和性低分子化合物のin vitroにおける効果の評価を行うところである。さらに現在高親和性Gal3化合物に抗がん剤やセリンプロテアーゼを結合した化合物を生成中である。前者は全く新たな抗がん剤、後者は臓器線維化に対する治療薬としてのみならず、癌線維芽細胞に対する新たな薬剤としての可能性を有している。

This year, まず まず the binding of Galectin 3(gal 3) を was evaluated to determine that 価するアッセ established を lines った. Compound の gal3 binding energy に つ い て は, サ ー マ ル シ フ ト ア ッ セ イ, surface プ ラ ズ モ ン resonance ア ッ セ イ, isothermal titration カ ロ リ メ ト リ ー の plural の ア ッ セ が イ department establish し た. こ の ア ッ セ イ is の establish に よ り, new rules 薬 tonic の gal3 affinity を high precision い で す 検 please る こ と が may と な り, さ ら に 薬 tonic の is made, wring り 込 み, structural change - な ど が leap な ス ピ ー ド で may と な っ た. New rules gal3 resistance against tonic に つ い て は, ア ッ セ イ ahead に フ ラ グ メ ン ト を link す る "ビ ル ド ア ッ プ method" に よ り, 54 species を の compounds synthesis evaluation 価 し た. Each compound の gal3 binding energy に つ い て は, サ ー マ ル シ フ ト ア ッ セ イ, surface プ ラ ズ モ ン resonance ア ッ セ イ, isothermal titration カ ロ リ メ ト リ ー に よ り に polygonal reviews 価 し, degree of 5 kinds の high-affinity inductor を get し た. さ ら に, フ ラ グ メ ン ト with link and の に い た chemical combination を, born in vivo で も settle な combining を have す る も の に - more し た と こ ろ, ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン リ ン カ ー を import し た inductor に お い て, binding energy が 10 times the level up す る こ と が Ming ら か と な っ た. こ れ ら の alternate 薬 tonic に し seaborne て Gal3 発 の is の degree different な る plural の Cui が ん cell lines に す seaborne る in vitro の ア ッ セ イ を Qiao り return し て き た. Now, establish さ れ た Gal3 affinity ア ッ セ イ に basic づ き, see さ れ た Gal3 の high affinity and low molecular compounds in vitro に お け る unseen fruit の review 価 を line う と こ ろ で あ る. さ ら に now に a compound high affinity Gal3 が ん tonic や セ リ ン プ ロ テ ア ー ゼ を combining し た compound を generation で あ る. The former は く all new た な resistance が ん tonic, the latter は viscera line d に す seaborne る treatment 薬 と し て の み な ら ず, cancer line d bud cells に す seaborne る new た な 薬 tonic と し て を の possibility has し て い る.