Immune molecular mechanism for enhancing antitumor potency of a next-generation oncolytic virus by pre-immunization

通过预免疫增强下一代溶瘤病毒抗肿瘤效力的免疫分子机制

• 批准号: 22H03148
• 负责人: 藤原 俊義
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03148/
• 关键词: 癌; 遺伝子; 細胞・組織; 医療・福祉; トランスレーショナル・リサーチ; トランスレーショナルリサーチ

生体は外来性の病原体や内因性の異質タンパク質に対して、細胞性免疫あるいは液性免疫を獲得してその恒常性を維持する。最近、病原体に対して獲得された既存のメモリーT細胞が、ウイルス製剤によるがん免疫療法の抗腫瘍活性に大きな影響を与えることが報告されている。われわれは、テロメラーゼ依存性に増殖して腫瘍溶解を誘導する遺伝子組換えアデノウイルスOBP-301（Telomelysin）に、多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702の臨床開発を進めている。p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に異常が認められるがん抑制遺伝子であり、変異型p53タンパク質はoncogenicに作用すると同時に、半減期が延長して免疫組織学的に検出可能となり、がん特異的抗原として提示される。われわれは、p53遺伝子導入した樹状細胞やp53タンパク質をパルスした樹状細胞がp53特異的なCTLを誘導することを明らかにしており（Murakami et al, Clin Cancer Res, 2004; Tokunaga et al, Clin Cancer Res, 2005）、p53に対するメモリーT細胞を誘導することも可能と考えられる。本年度は、免疫を有する近交系マウス（C57BL6/J）に野生型アデノウイルス5型あるいはOBP-702を複数回筋注することで、経時的に採取した血清内の抗アデノウイルス抗体価の上昇が確認できた。一方、抗p53抗体価は測定のためのアッセイ系がうまく機能せず、その確認が困難であった。この前感作免疫動物モデルにおいて、マウス大腸癌MC38を背部皮下に移植し、OBP-702の腫瘍内投与による抗腫瘍活性を非感作動物での効果と比較検討したところ、明らかな増強効果は認められなかった。

Born body は foreignness の pathogens や endogenous の heterogeneous タ ン パ ク qualitative に し seaborne て, cell immunity あ る い は fluid immunity を get し て そ の constancy を maintain す る. Recently, pathogen に し seaborne て get さ れ た existing の メ モ リ ー t-cell が, ウ イ ル ス system tonic に よ る が ん immunotherapy の swollen sores active resistance に big き な influence を and え る こ と が report さ れ て い る. わ れ わ れ は, テ ロ メ ラ ー ゼ dependency に raised colonization し て swollen sores dissolved を induced す る heritage 伝 subgroups in え ア デ ノ ウ イ ル ス OBP - 301 (Telomelysin) に, more functional が ん inhibit heritage 伝 son で あ る p53 を carry し た nextgen type Wu Zhuanghua ウ イ ル ス tonic OBP - 702 clinical open 発 の を into め て い る. P53 は ヒ ト 悪 sex is swollen sores で most も abnormal high frequency に が recognize め ら れ る が ん inhibit heritage 伝 son で あ り, - different p53 タ ン パ ク qualitative は oncogenic role に す る と に at the same time, the half life extended が し て immune histological に 検 makes possible と な り, が ん specific antigen と し て prompt さ れ る. わ れ わ れ は, p53, but 伝 import し た dendritic cells や p53 タ ン パ ク qualitative を パ ル ス し た dendritic cells が p53 specific な induced CTL を す る こ と を Ming ら か に し て お り (Murakami et al, Clin Cancer Res, 2004; Tokunaga et al., Clin Cancer Res, 2005), p53に を induction of するメモリ <s:1> T cells する と と と may と study えられる. This year は, immune を す る inbred line マ ウ ス (C57BL6 / J) に wild-type ア デ ノ ウ イ ル ス あ type 5 る い は OBP - 702 を plural back muscle note す る こ と で, 経 に take し た の within serum anti ア デ ノ ウ イ ル ス antibody 価 の rise が confirm で き た. One party, the determination of anti-p53 antibody 価 であった is related to がうまく function せず, and the confirmation of そ が is difficult であった. こ の immune animals sense before モ デ ル に お い て, マ ウ ス colorectal cancer MC38 を back subcutaneous に transplantation し の swollen sores, OBP - 702 cast and に よ る swollen sores active resistance を non sense for animal で の unseen fruit と compare beg し 検 た と こ ろ, Ming ら か な raised strong working fruit は recognize め ら れ な か っ た.

项目成果

Overexpression of Adenovirus E1A Reverses Transforming Growth Factor-β-induced Epithelial-mesenchymal Transition in Human Esophageal Cancer Cells

• DOI: 10.18926/amo/63425
• 发表时间: 2022-04-01
• 期刊: ACTA MEDICA OKAYAMA
• 影响因子: 0.5
• 作者: Masuda，Tomoya;Tazawa，Hiroshi;Fujiwara，Toshiyoshi
• 通讯作者: Fujiwara，Toshiyoshi