Immune molecular mechanism for enhancing antitumor potency of a next-generation oncolytic virus by pre-immunization

通过预免疫增强下一代溶瘤病毒抗肿瘤效力的免疫分子机制

基本信息

批准号：
22H03148
负责人：
藤原俊義
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

生体は外来性の病原体や内因性の異質タンパク質に対して、細胞性免疫あるいは液性免疫を獲得してその恒常性を維持する。最近、病原体に対して獲得された既存のメモリーT細胞が、ウイルス製剤によるがん免疫療法の抗腫瘍活性に大きな影響を与えることが報告されている。われわれは、テロメラーゼ依存性に増殖して腫瘍溶解を誘導する遺伝子組換えアデノウイルスOBP-301（Telomelysin）に、多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702の臨床開発を進めている。p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に異常が認められるがん抑制遺伝子であり、変異型p53タンパク質はoncogenicに作用すると同時に、半減期が延長して免疫組織学的に検出可能となり、がん特異的抗原として提示される。われわれは、p53遺伝子導入した樹状細胞やp53タンパク質をパルスした樹状細胞がp53特異的なCTLを誘導することを明らかにしており（Murakami et al, Clin Cancer Res, 2004; Tokunaga et al, Clin Cancer Res, 2005）、p53に対するメモリーT細胞を誘導することも可能と考えられる。本年度は、免疫を有する近交系マウス（C57BL6/J）に野生型アデノウイルス5型あるいはOBP-702を複数回筋注することで、経時的に採取した血清内の抗アデノウイルス抗体価の上昇が確認できた。一方、抗p53抗体価は測定のためのアッセイ系がうまく機能せず、その確認が困難であった。この前感作免疫動物モデルにおいて、マウス大腸癌MC38を背部皮下に移植し、OBP-702の腫瘍内投与による抗腫瘍活性を非感作動物での効果と比較検討したところ、明らかな増強効果は認められなかった。

活生物体可获得针对异物病原体和内源异质蛋白的细胞或体液免疫力，并保持其稳态。最近，据报道，针对病原体获得的现有记忆T细胞对通过病毒制剂的癌症免疫疗法的抗肿瘤活性具有显着影响。我们目前正在开发OBP-702的临床开发，OBP-702是一种下一代武装病毒制剂，它是重组腺病毒OBP-301（Telomelysin），它依赖端粒酶依赖性诱导肿瘤裂解，并且正在诱导肿瘤裂解和P53，p53，P53，一种多官能抑制的抑制癌症基因。 p53是癌症抑制基因，在人类恶性肿瘤中最常见，突变p53蛋白具有致癌性，同时延长其半衰期并在免疫组织化学上可检测到，并作为癌症特异性抗原表现出来。我们已经表明，用p53基因和用p53蛋白脉冲的树突状细胞转染的树突状细胞诱导p53特异性CTL（Murakami等人，Clin Cancer Res，2004; Tokunaga等，Clin Cancer Cancer res，2005），并且认为记忆T细胞也可以引起p53的记忆T细胞。今年，我们证实，通过在免疫的近交小鼠中多次注射野生型腺病毒5型或OBP-702，增加了随时间收集的血清中收集的血清中的抗腺病毒抗体滴度（C57BL6/J）。另一方面，测量抗P53抗体滴度的测定系统功能不佳，因此很难确认。在先前的敏化免疫模型中，将小鼠结肠癌MC38皮下植入后部，并将OBP-702肿瘤内给药的抗肿瘤活性与非敏化动物的作用进行了比较，并且没有发现明显的增强作用。