Immune molecular mechanism for enhancing antitumor potency of a next-generation oncolytic virus by pre-immunization

生体は外来性の病原体や内因性の異質タンパク質に対して、細胞性免疫あるいは液性免疫を獲得してその恒常性を維持する。最近、病原体に対して獲得された既存のメモリーT細胞が、ウイルス製剤によるがん免疫療法の抗腫瘍活性に大きな影響を与えることが報告されている。われわれは、テロメラーゼ依存性に増殖して腫瘍溶解を誘導する遺伝子組換えアデノウイルスOBP-301（Telomelysin）に、多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702の臨床開発を進めている。p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に異常が認められるがん抑制遺伝子であり、変異型p53タンパク質はoncogenicに作用すると同時に、半減期が延長して免疫組織学的に検出可能となり、がん特異的抗原として提示される。われわれは、p53遺伝子導入した樹状細胞やp53タンパク質をパルスした樹状細胞がp53特異的なCTLを誘導することを明らかにしており（Murakami et al, Clin Cancer Res, 2004; Tokunaga et al, Clin Cancer Res, 2005）、p53に対するメモリーT細胞を誘導することも可能と考えられる。本年度は、免疫を有する近交系マウス（C57BL6/J）に野生型アデノウイルス5型あるいはOBP-702を複数回筋注することで、経時的に採取した血清内の抗アデノウイルス抗体価の上昇が確認できた。一方、抗p53抗体価は測定のためのアッセイ系がうまく機能せず、その確認が困難であった。この前感作免疫動物モデルにおいて、マウス大腸癌MC38を背部皮下に移植し、OBP-702の腫瘍内投与による抗腫瘍活性を非感作動物での効果と比較検討したところ、明らかな増強効果は認められなかった。

生体は外来性の病原体や内因性の異質タンパク質に対して、細胞性免疫あるいは液性免疫を獲得してその恒常性を維持する。最近、病原体に対して獲得された既存のメモリーT細胞が、ウイルス製剤によるがん免疫療法の抗腫瘍活性に大きな影響を与えることが報告されている。われわれは、テロメラーゼ依存性に増殖して腫瘍溶解を誘導する遺伝子組換えアデノウイルスOBP-301（Telomelysin）に、多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702の臨床開発を進めている。p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に異常が認められるがん抑制遺伝子であり、変異型p53タンパク質はoncogenicに作用すると同時に、半減期が延長して免疫組織学的に検出可能となり、がん特異的抗原として提示される。われわれは、p53遺伝子導入した樹状細胞やp53タンパク質をパルスした樹状細胞がp53特異的なCTLを誘導することを明らかにしており（Murakami et al, Clin Cancer Res, 2004; Tokunaga et al, Clin Cancer Res, 2005）、p53に対するメモリーT細胞を誘導することも可能と考えられる。本年度は、免疫を有する近交系マウス（C57BL6/J）に野生型アデノウイルス5型あるいはOBP-702を複数回筋注することで、経時的に採取した血清内の抗アデノウイルス抗体価の上昇が確認できた。一方、抗p53抗体価は測定のためのアッセイ系がうまく機能せず、その確認が困難であった。この前感作免疫動物モデルにおいて、マウス大腸癌MC38を背部皮下に移植し、OBP-702の腫瘍内投与による抗腫瘍活性を非感作動物での効果と比較検討したところ、明らかな増強効果は認められなかった。