リンホトキシンβ受容体を介したメチル水銀による脳神経障害機構の解明

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我々は、マウスの脳で高く発現しているリンホトキシンβ受容体（LTBR）がメチル水銀による脳組織選択的な毒性発現に関与する可能性を見出している。そこでまず、メチル水銀毒性発現に関わるLTBRの細胞内シグナルについて検討した結果、メチル水銀によって生じるミトコンドリア膜電位の低下がLTBRの発現抑制によって抑制されることを見出した。また、ミトコンドリアからの活性酸素種を消去するMito-TEMPOはメチル水銀毒性を抑制したが、本作用はLTBR発現抑制細胞で認められなかった。さらに、LTBRはホモ三量体を形成することで活性化されるが、メチル水銀はLTBRの多量体形成を促進することが明らかとなった。一方、LTBRの細胞内領域に結合する既知の足場蛋白質の発現抑制はメチル水銀感受性に影響しなかったことから、LTBRによるミトコンドリアを介した細胞死誘導には未知の因子が関与すると考えられる。そこで、LTBRと結合する新規蛋白質を免疫沈降法により探索したところ、LTBRの細胞内ドメインに結合する蛋白質として4種（HNRNPK、HSPD1、TFG、RPSA）が同定された。そこで、LTBR結合蛋白質の発現抑制とメチル水銀毒性の関わりを検討したところ、RPSA (40S ribosomal protein SA）がメチル水銀毒性増強作用を有することが判明した。一方、メチル水銀耐性を示すRPSA発現抑制細胞ではLTBR発現抑制によるメチル水銀毒性の抑制作用が認められなかった。また、メチル水銀はLTBRとRPSAの結合に影響することなく、細胞膜上の特定の箇所に両因子を共局在させていた。以上のことから、メチル水銀は細胞膜上にLTBR/RPSA複合体を局在させることで、ミトコンドリアからの活性酸素種産生の亢進を介して細胞死を誘導することが明らかとなった。