エイズ治療薬としてのアンチセンスオリゴヌクレオチドの臨床応用へ向けた開発研究

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HIVに対するヌクレアーゼ抵抗性アンチセンスであるホスホロサイオエイトオリゴマー(以下S-オリゴ)は単独でも抗HIV活性があり、持続感染細胞でのウイルス産生及び、未感染細胞での新規感染も両方に対し抑制効果があることが明らかにされた。又、インターカレータと呼ばれる核酸に強力に結合する分子をオリゴマーの末端に接合させることにより、持続感染細胞でのウイルス産生抑制効果は10倍ほど増強された。しかし、臨床応用では更に強力な抗ウイルス効果を得るために他の抗HIV剤との併用が必要になってくる。これまで、AZT(ジドブディン)やddI(ディダノシン)との併用については、既に報告している。今回、臨床的にも一定の抗HIV効果が認められているインターフェロンとの併用効果について検討を行なった。まず、インターフェロンのみのTリンパ球細胞の持続感染細胞に対する抗HIV効果を検討したところ、インターフェロンalphaで10、000単位/ml、インターフェロンgammaで5、000単位/mlの濃度で有意のウイルス産生抑制効果が認められた。そこで、それらの濃度でS-オリゴアンチセンス(revにたいするアンチセンス)との併用を検討した。結果は、Tリンパ球の持続感染細胞では、併用によりウイルス産生量は10分の1以下となり併用効果は明確に認められた。細胞毒性は併用によっても増加することはなかった。更に、HIVのTリンパ球細胞以外の標的細胞である単球(モノサイト)-マクロファージ系の細胞で検討を行なった。U1と呼ばれる潜伏感染細胞を用いたところインターフェロンgammaは逆に10倍程ウイルス産生を増強した。この増強したウイルス産生はS-オリゴアンチセンスによりもとのレベルにまで抑制された。以上の如く、少なくとも試験管内ではS-オリゴとインターフェロンは併用効果が認められた。