転写調節因子群の協調による肝臓選択的転写の規定機構

通过转录调节因子的协调调节肝脏选择性转录

• 批准号: 05273216
• 负责人: 滝口 正樹
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05273216/
• 关键词: 転写調節; 肝臓選択的遺伝子発現; オルニチンサイクル; オルニチントランスカルバミラーゼ; アルギナーゼ; HNF-4; COUP-TF; C; EBP

転写の組織特異性は、単一の組織特異的転写因子の有無のみによるのではなく、むしろ、複数の組織選択的因子を中心とする調節因子間の多様な協調作用あるいは拮抗作用の総和として決定される場合が一般的と考えられ,その具体的例証が待たれる。我々は従来より,哺乳類の肝臓に選択的に発現するオルニチンサイクル酵素遺伝子の転写調節機構の解析を行ない、特にその2番目の酵素であるオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)および最終の酵素であるアルギナーゼのラット遺伝子についてそのプロモーターおよびエンハンサーの解析を行ってきた。これまでに、1)OTCエンハンサーの活性発現には共に肝臓選択的な転写因子であるHNF-4およびC/EBPの結合部位の両方が必要である。2)OTCプロモーターをHNF-4は活性化するのに対して,同じステロイドレセプタースーパーファミリーに属する汎在性の因子であるCOUP-TFは抑制することを明らかにした。今回,1)OTCエンハンサーに対するHNF-4およびC/EBPファミリーの効果を非導入実験により調べた。その結果,各因子単独ではエンハンサーの活性化が見られなかったのに対し,HNF-4とC/EBPbetaを共に導入すると明らかな活性化が見られた。従つて、HNF-4とC/EBPbeta両因子の組み合わせが,OTCエンハンサーの活性化に重要であることが明らかになった。2)やはり共導入実験により,アルギナーゼプロモーターに対するHNF-4およびCOUP-TFの効果を調べたところ,予想に反し、肝臓選択的因子であるHNF-4が抑制因子として作用するのに対して、汎在性のCOUP-TFが促進因子として作用した。魅力的な仮説としては,HNF-4は発現しているアルギナーゼの発現は見られない小腸や腎臓等の組織においてHNF-4はアルギナーゼ遺伝子の特異的抑制に関与する可能性が考えられた。

Planning の tissue specificity は, 単 written a の organization have specific planning write factor の without の み に よ る の で は な く, む し ろ, sentaku plural の organization factor を center と す る の many others in between regulatory factor な coordinating role あ る い は antagonism effect の 総 and と し て decided さ れ る occasions が general と exam え ら れ, そ の concrete example が stay た れ る. I 々 は 従 to よ り, mammals の is crucial liver に sentaku of に 発 now す る オ ル ニ チ ン サ イ ク ル enzyme heritage 伝 son の planning write regulator の parsing line を な い, に そ の 2's の enzyme で あ る オ ル ニ チ ン ト ラ ン ス カ ル バ ミ ラ ー ゼ (OTC) お よ び eventually の enzyme で あ る ア ル ギ ナ ー ゼ の ラ ッ ト heritage 伝 son に つ い て そ の プ ロ モ ー Youdaoplaceholder0 タ およびエ およびエ ハ ハ ハ サ サ タ explain the を line って た た. こ れ ま で に, 1) OTC エ ン ハ ン サ ー の active 発 now に は altogether に liver perforatien sentaku な planning write factor で あ る HNF - 4 お よ び C/EBP の combining site の struck party が necessary で あ る. 2) OTC プ ロ モ ー タ ー を HNF - 4 は activeness す る の に し seaborne て, with じ ス テ ロ イ ド レ セ プ タ ー ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー に genus す る pan in the sexual の factor で あ る COUP - TF は inhibit す る こ と を Ming ら か に し た. This back and 1) OTC エ ン ハ ン サ ー に す seaborne る HNF - 4 お よ び C/EBP フ ァ ミ リ ー の unseen fruit を not import be 験 に よ り adjustable べ た. そ の results, each factor alone 単 で は エ ン ハ ン サ ー の activeness が see ら れ な か っ た の に し, seaborne と HNF - 4 C/EBPbeta を に total import す る と Ming ら か な activeness が see ら れ た. 従 つ と て, HNF - 4 C/EBPbeta struck factor の group み close わ せ が, OTC エ ン ハ ン サ ー の activeness に important で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. 2) や は り total import be 験 に よ り, ア ル ギ ナ ー ゼ プ ロ モ ー タ ー に す seaborne る HNF - 4 お よ び COUP - TF の unseen fruit を adjustable べ た と こ ろ, is crucial to think に し, liver sentaku factor で あ る HNF - 4 が inhibitory factor と し て role す る の に し seaborne て, pan in の COUP - TF が promoting factor と し て role し た. Charming な 仮 said と し て は, HNF - 4 は 発 now し て い る ア ル ギ ナ ー ゼ の 発 は now see ら れ な い の organizations such as small intestinal や renal viscera に お い て HNF - 4 は ア ル ギ ナ ー ゼ heritage 伝 son の specific inhibition に masato and す る possibility が exam え ら れ た.

项目成果

Gotoh,T.et al.: "The delayed glucocorticoid-responsive and hepatoma cell-selective enhancer of the rat arginase gene is located around intron 7." J.Biochem.(印刷中).

Gotoh, T. 等人：“大鼠精氨酸酶基因的延迟糖皮质激素反应和肝癌细胞选择性增强子位于内含子 7 周围（J.Biochem）。”

Kimura,A.et al.: "Chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor(COUP-TF)represses transcription from the promoter of the gene for ornithine transcarbamylase in a manner antagonistic to hepatocyte nuclear factor-4(HNF-4)." J.Biol.Chem.268. 11125

Kimura,A.等人：“鸡卵清蛋白上游启动子转录因子 (COUP-TF) 以与肝细胞核因子 4 (HNF-4) 拮抗的方式抑制鸟氨酸转氨甲酰酶基因启动子的转录。”

Nishiyori,A.et al.: "Determination of tissue specificity of the enhancer by combinatorial operation of tissue-enriched transcription factors:both HNF-4 and C/EBPbeta are required for liver-specific activity of the ornithine transcarbamylase enhancer." J.B

Nishiyori,A.等人：“通过组织富集转录因子的组合操作来确定增强子的组织特异性：HNF-4 和 C/EBPbeta 都是鸟氨酸转氨甲酰酶增强子的肝脏特异性活性所必需的。”