尿素サイクル酸素遺伝子の肝特異的発現を制御する因子

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尿素サイクルは哺乳類などの高等動物においてアンモニア解毒を行う代謝酵系であり5種類の酵素によって形成されている。全5酵素が揃って多量に発現するのは肝臓のみであり、またその発現は出生前後に同調して増大する。尿素サイクル酵素遺伝子のこの組織特異的・発生段階特異的発現の転写レベルでの制御機構の解明を目的として、尿素サイクル第2段を触媒するオルニチントランスカルバミラ-ゼおよび第5段を触媒するアルギナ-ゼのラット遺伝子の転写調節領域に結合するCOUPーTFおよびC/EBP関連因子のクロ-ニングを行った。COUPーTFは最初chicken ovalbumin promoterのupstream領域に結合する転写因子として同定されたsteroid/thyroid receptor superfamilyに属する因子である。既知のCOUPーTFのDNA結合ドメインの塩基配列をプロ-ブとしてヒト肝臓のcDNAライブリ-をスクリ-ニングしたところ、この因子自体以外に非常に類似しているが明らかに異なる因子がクロ-ン化され、これらの因子がファミリ-を形成することが明らかになった。この因子はDNA結合ドメインおよびC端側はCOUPーTFと著しい相同性を示したが活性化ドメンイを含むと考えられるN端側にはかなりの差異が見られた。C/EBPはCCAAT homologyー/enhancer core homologyーbinding proteinとして同定されたbasic regionーleucine zipper型の転写因子であり肝臓に比較的多量に存在する。最近この因子と著しい相同性を示する配列を有するLAP/NFーIL6等の因子が数種報告されファミリ-の存在が示された。このC/EBPファミリ-の全容を解明すべくマウスのゲノムライブラリ-よりC/EBPのDNA結合ドメインに相同性を示すクロ-ンの単離を試みたところ、既知のC/EBPおよびLAP/IL6以外にこれらと異なる因子をコ-ドすると考えられる遺伝子クロ-ンを得た。今後この遺伝子の構造決定を行うとともに、さらに別の異なるクロ-ンの存在の有無を検討したい。