权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Elucidation of multiple actions of reactive nitrogen species in degeneration of midbrain dopaminergic neurons

阐明活性氮在中脑多巴胺能神经元变性中的多种作用

基本信息

批准号：
16590048
负责人：
KATSUKI Hiroshi
金额：
$ 2.24万
依托单位：
KYOTO UNIVERSITY
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

With special reference to the actions of reactive nitrogen species and related compounds, this study addressed the roles of oxidative stress in induction of selective degeneration of midbrain nigral dopaminergic neurons, a hallmark of Parkinson disease pathology. (1) Activation of microgia in midbrain slice cultures by lipopolysaccharide induced degeneration of dopaminergic neurons, which was mediated by increases in expression of inducible nitric oxide (NO) synthase and production of NO. Dismutation of superoxide did not inhibit induction of neuronal death, whereas a JNK inhibitor and α-tocopherol protected dopaminerguc neurons without affecting NO production. On the other hand, degeneration of dopaminergic neurons induced by application of thrombin to midbrain slice cultures was associated with activation of multiple MAP kinase family members and a subsequent increase in expression of NO synthase. Inhibition of these enzymes as well as depletion of microglia markedly suppressed dopaminergic neurodegeneration. Thus, thrombin was suggested to exert selective dopaminergic neurotoxicity via microglial activation and increased NO production. (2) 3-Nitrotyrosine (3-NT), which is formed by reaction of tyrosine with NO-related molecular species, induced degeneration of midbrain dopaminergic neurons in culture. Cellular uptake of 3-NT via amino acid transporters was essential for induction of cell death, and 3-NT promoted superoxide production in cells, suggesting that 3-NT promotes degeneration of dopaminergic neurons by acting as an intracellular superoxide generator. (3) Knockdown of DJ-1, a protein encoded by a gene responsible for familial Parkinson disease, rendered SH-SY5Y cells vulnerable to several agents including 6-OHDA, H_2O_2 and an NO donor. In addition, treatment of SH-SY5Y cells and C6 cells with H_2O_2 increased expression of DJ-1, suggesting that DJ-1 functions as a part of endogenous protective mechanisms against oxidative stress.

这项研究特别涉及活性氮和相关化合物的作用，探讨了氧化应激在诱导中脑黑质多巴胺能神经元选择性变性中的作用，这是帕金森病病理学的一个标志。 (1) 脂多糖激活中脑切片培养物中的小痛，诱导多巴胺能神经元变性，这是通过诱导型一氧化氮 (NO) 合酶表达和 NO 产生增加介导的。超氧化物歧化不会抑制神经元死亡的诱导，而 JNK 抑制剂和 α-生育酚可以保护多巴胺能神经元而不影响 NO 的产生。另一方面，中脑切片培养物应用凝血酶诱导的多巴胺能神经元变性与多个 MAP 激酶家族成员的激活和随后 NO 合酶表达的增加有关。这些酶的抑制以及小胶质细胞的消耗显着抑制了多巴胺能神经变性。因此，凝血酶被认为通过小胶质细胞激活和增加 NO 产生来发挥选择性多巴胺能神经毒性。 (2) 3-硝基酪氨酸 (3-NT) 是由酪氨酸与 NO 相关分子反应形成的，在培养物中诱导中脑多巴胺能神经元变性。细胞通过氨基酸转运蛋白摄取 3-NT 对于诱导细胞死亡至关重要，并且 3-NT 促进细胞中超氧化物的产生，表明 3-NT 通过充当细胞内超氧化物发生器来促进多巴胺能神经元的变性。 (3) DJ-1（一种由导致家族性帕金森病的基因编码的蛋白质）的敲低，使 SH-SY5Y 细胞容易受到多种药物的影响，包括 6-OHDA、H_2O_2 和 NO 供体。此外，用H_2O_2处理SH-SY5Y细胞和C6细胞会增加DJ-1的表达，表明DJ-1作为对抗氧化应激的内源性保护机制的一部分发挥作用。

项目成果

期刊论文数量（100）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ニューロンのアポトーシスを制御する内在性保護因子

控制神经元凋亡的内源性保护因子

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
日本神経精神薬理学雑誌 25・5
影响因子：
0
作者：
赤池昭紀;香月博志;久米利明
通讯作者：
久米利明

Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons.

血清芬地酸对大鼠培养的运动神经元中谷氨酸诱导的神经毒性的保护作用。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Neurosci. Lett. 383
影响因子：
0
作者：
Kume;T.;Kawai;Y.;Yoshida;K.;Nakamizo;T.;Kanki;R.;Sawada;H.;Katsuki;H.;Shimohama;S.;Sugimoto;H.;Akaike;A.
通讯作者：
A.

Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death induced by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices.

内源性 D-丝氨酸参与 N-甲基-D-天冬氨酸诱导的神经元死亡和大鼠脑皮质切片中的模拟缺血。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 311・2
影响因子：
0
作者：
Katsuki A;Akaike A.;Katsuki H et al.;Osakada F et al.;Fujimoto S.et al.;Katsuki H et al.
通讯作者：
Katsuki H et al.

Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture