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分子標的薬を意図した特異的モノクロナル抗体を用いた泡沫細胞崩壊抑制機構

使用特定单克隆抗体作为分子靶向药物的泡沫细胞塌陷抑制机制

基本信息

批准号：
16590064
负责人：
森雅博
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化は、変性リポたんぱく質をマクロファージが取り込んで血管壁に脂質が蓄積していく病変であるが、その関与する細胞の多様性、時間経過による組織の形態変化が複雑なため、十分に効果的な治療法は確立されておらず、またその予防についても限られた食事療法しか提唱されていない。動脈硬化の低侵襲的診断への応用を目的に、私はin vivoで動脈硬化巣表層部を認識するモノクロナル抗体を作製し、その抗原物質がPhosphatidylcholine(PC)-cholesterol(FC)複合体であることを明らかにした。また、高脂血症患者血清を用いてマクロファージを泡沫化させて、この抗原を誘導することにも成功した。今回、この抗原を発現した細胞が、FCの増加に伴って崩壊することを明らかにし、その崩壊過程では、CHOP, XBP-1のようなER(小胞体)ストレスのマーカーの関与を明らかにした。すなわち、LDLの形で取り込まれたcholesterolは主としてCE(Cholesteryl ester)であるが、lysosomeで加水分解してFCとなる。この過剰に形成されたFCは、通常はERでCEになるが、私の培養条件では、FCが増加したままになる。これはnCEase(中性エステラーゼ)の活性が亢進しているためと考えられるが、ERの膜上に多量のFCが蓄積することは、細胞にとってストレスになり、ERの機能低下(たんぱく質の合成の異常、miss folding)を起こし、細胞はApoptosisしていると考えられる。私が開発した抗体は、このFC依存のApoptosisを起こすマーカーとなりうる抗原(PC-FC complex)を認識するが、この泡沫細胞の崩壊を抑える新しい動脈硬化進展の抑制剤として応用することができれば、新しい動脈硬化の治療法として展開する可能性を秘めている。次年度は、このERストレスの抑制機構に焦点を絞りたい。

Arterial sclerosis is characterized by a variety of lipid accumulations in the vascular wall, a variety of cellular variations, a variety of morphological changes in the tissue over time, and a very effective treatment method. For the purpose of diagnosis of atherosclerosis with low invasiveness, in vivo recognition of the superficial part of atherosclerosis, antibody preparation and antigenic substances such as Phosphatidylcholine(PC)-cholesterol(FC) complex are disclosed. The serum of hyperlipidemia patients was successfully frothed and induced. In the present case, the expression of these antigens in cells and FC is accompanied by the breakdown of these proteins. In the present case, CHOP, XBP-1 and ER(small cell) proteins are associated with the breakdown of these proteins. Cholesterol (Cholesterol ester) is the main component of LDL. The FC is usually produced under different culture conditions, such as ER, CE and FC. The activity of nCEase(neutral substance) is increased, FC accumulates in ER membrane, ER function is decreased, and Apoptosis occurs in cells. The development of antibodies, FC-dependent Apoptosis, antigen (PC-FC complex), inhibition of foam cell collapse, new inhibitors of atherosclerosis progression, new treatments for atherosclerosis, and the possibility of development. The next year, the ER and the suppression mechanism are in focus.