分子標的薬を意図した特異的モノクロナル抗体を用いた泡沫細胞崩壊抑制機構

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動脈硬化は、変性リポたんぱく質をマクロファージが取り込んで血管壁に脂質が蓄積していく病変であるが、その関与する細胞の多様性、時間経過による組織の形態変化が複雑なため、十分に効果的な治療法は確立されておらず、またその予防についても限られた食事療法しか提唱されていない。動脈硬化の低侵襲的診断への応用を目的に、私はin vivoで動脈硬化巣表層部を認識するモノクロナル抗体を作製し、その抗原物質がPhosphatidylcholine(PC)-cholesterol(FC)複合体であることを明らかにした。また、高脂血症患者血清を用いてマクロファージを泡沫化させて、この抗原を誘導することにも成功した。今回、この抗原を発現した細胞が、FCの増加に伴って崩壊することを明らかにし、その崩壊過程では、CHOP, XBP-1のようなER(小胞体)ストレスのマーカーの関与を明らかにした。すなわち、LDLの形で取り込まれたcholesterolは主としてCE(Cholesteryl ester)であるが、lysosomeで加水分解してFCとなる。この過剰に形成されたFCは、通常はERでCEになるが、私の培養条件では、FCが増加したままになる。これはnCEase(中性エステラーゼ)の活性が亢進しているためと考えられるが、ERの膜上に多量のFCが蓄積することは、細胞にとってストレスになり、ERの機能低下(たんぱく質の合成の異常、miss folding)を起こし、細胞はApoptosisしていると考えられる。私が開発した抗体は、このFC依存のApoptosisを起こすマーカーとなりうる抗原(PC-FC complex)を認識するが、この泡沫細胞の崩壊を抑える新しい動脈硬化進展の抑制剤として応用することができれば、新しい動脈硬化の治療法として展開する可能性を秘めている。次年度は、このERストレスの抑制機構に焦点を絞りたい。