Rolle von Integrin-Linked Kinase- und Toll-Like Rezeptormediierter Signaltransduktion für die Rekrutierung und Aktivierung mononukleärer Zellen bei myokardialem Remodeling

整合素连接激酶和Toll样受体介导的信号转导在心肌重塑中单核细胞募集和激活中的作用

• 批准号: 47346260
• 负责人: Dr. Stephan Schirmer
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/47346260?language=en
• 关键词: Rolle; von; Integrin; Linked; Kinase

Bei der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) kommt es zu einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Chemokine) sowie erhöhter kardiomyozytärer Expression von Chemokin-Rezeptoren (insbes. CXCR4). Die Integrin-Linked Kinase (ILK) ist ein Signal- und Adapterprotein, das eine wichtige Rolle für die Regulation von Rac1 spielen könnte. Rac1 ist ein entscheidender Regulator der NAD(P)H-Oxidase, die bei CHF eine vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bedingt. In T-Zellen mediiert die ILK die Chemokin-getriggerte Aktivierung von Rac1. Chemokine vermitteln ihre biologischen Effekte durch Bindung an Gαi-gekoppelte heptahelikale Rezeptoren (z.B. CXCR4) und nachfolgende Aktivierung der Phoshatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Interessanterweise wird die ILK Chemokin-getriggert über die PI3K in Monozyten aktiviert. Die Rolle der ILK für die Rac1-Regulation in Kardiomyozyten und die ROSFreisetzung sowie ihre Regulation und Bedeutung bei der CHF sind unbekannt. Studienhypothese: Wir spekulieren, dass die ILK über die Regulation der Rac1- abhängigen ROS-Produktion in Kardiomyozyten an der Pathogenese der CHF beteiligt ist und einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen könnte. Arbeitsprogramm: 1) Untersuchung der Rolle der ILK für die durch Chemokine und maladaptative Stimuli induzierte Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der hiervon abhängigen ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose in kultivierten Kardiomyozyten und -blasten; Untersuchung der ILK-Regulation durch die Rac1 GTPase und durch anti-oxidative und anti-hypertrophe Interventionen 2) Untersuchung der myokardialen Aktivität und Expression der ILK und ihrer therapeutischen Regulation durch Statine und ACE-Hemmer in Mäusen mit (a) Myokardhypertrophie und (b) CHF nach Aortenligatur, (c) im Modell der Doxorubizin-induzierten Kardiomyopathie und (d) im Laufmausmodell; Korrelation mit der myokardialen Chemokinexpression, der Expression und Aktivität der Rac1 GTPase und der NADP(H)-Oxidase sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Apoptose und Aktin-Zytoskelett; myokardiale ILK-Regulation in Mäusen mit Herz-spezifischer Rac1-Überexpression 3) Charakterisierung der Aktivität und Expression der ILK und der Chemokinexpression in der linken Herzkammer von Patienten mit und ohne CHF, Korrelation mit Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose Das Ziel des Forschungsprojektes ist die Untersuchung der Rolle der ILK bei der molekularen Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz, um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.

该公司致力于为趋化因子 - 氯唑仑（Insbes。CXCR4）的Produktion System（趋化因子）提供广泛的服务（CHF）。 Die整联蛋白连接激酶（ILK）是适配器蛋白的特征，RolleFür模型调节。 Rac1是Entscheidender调节器NAD（P）H-氧化酶的签名，Die Bei Chf Produktion Reaktiver Sauerstoffspezies（ROS）床。在T-Zellen中位数中位数ILK DIE趋化因子 - Getriggerte Aktivierung von Rac1。趋化因子vermiteln Ihre Biologischen Effekte durchung（Z.B. CXCR4）und nachfolgende aktivierung phoshatidylinositol-3激酶（PI3K）。 Monozyten Aktiviert中的Intersesanterweise Wild Die iLK趋化因子 - getriggertüber模具pi3k。 Die rolle der ilkfürdie rac1- kardiomyozyten und die die rosfreisetzung sowie ihre调节和贝德图尔（Bedeutung bei） Studienhypothese：Wir spekulieren，Dass DieiLküberIagulationder Raculation der rac1-abhängigenros-produktion in kardiomyozyten a der den der pathenese der der der der chf beteiligt ist un einen therapeutischen是世界上不稳定和强大的力量。 Arbeitsprogramm：1）Unsuchung RolleilkFürdie die die dier dier dier die durd duclapptive刺激Induzierte Rac1 gtpase- und nad（p）h-oxidase-aktivitätsowie-aktivitätsowiesowie sowie sowie der hiervon hiervon hiervonabhängiggenros ros-produkgen und der effektose unf ap ap auf auf aktiN-if aktini inktiN- kultivierten kardiomyozyten und -blasten; Unsuchung ILK-Regulation durch Die Rac1 GTPase und durch anti-oxidative und anti-hypertrophe Interventionen 2) Untersuchung der myokardialen Aktivität Expression der ILK und ihrer therapeutischen Regulation durch Statine und ACE-Hemmer in Mäusen mit (a) Myokardhypertrophie und (b) CHF nach Aortenligur, （c）Im Modell der doxorubizin-induzierten kardiomyopathie und（d）im laufmausmodelll; korrelation mit der myokardialen趋化因子XPRESSION，表达undAktivitätderRac1gtpase und der nadp（H） - 氧化酶 - 氧化酶sowie der ros-der ros-der ros-der der effekte auf auf auf auf auf auf auf poptose und aktin-zytoskelett; myokardiale ILK-Regulation in Mäusen mit Herz-spezifischer Rac1-Überexpression 3) Charakterisierung Aktivität und Expression der ILK und Chemokinexpression in der link Herzkammer von Patienten mit mit und OHne CHF, Korrelation mit Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität Sowie der ros-produktion das Ziel Ziel des forschungsprojektes isst die die untersuchung der rolle der der bei der molekularen发病机理der chronische herzinsuffizienz，um neue neue neue potentielle potentielleansatzpunktefürproghylakylakylakylakechecheche intery Interive。

项目成果

The Effects of Direct Thrombin Inhibition with Dabigatran on Plaque Formation and Endothelial Function in Apolipoprotein E-Deficient Mice

• DOI: 10.1124/jpet.112.194837
• 发表时间: 2012-11-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Lee, Illkyu-O.;Kratz, Mario T.;Boehm, Michael
• 通讯作者: Boehm, Michael

Heart-rate reduction by If-channel inhibition with ivabradine restores collateral artery growth in hypercholesterolemic atherosclerosis.

伊伐布雷定抑制 If 通道降低心率可恢复高胆固醇血症动脉粥样硬化患者的侧支动脉生长

• DOI: 10.1093/eurheartj/ehr255
• 发表时间: 2012
• 期刊: European heart journal
• 影响因子: 39.3
• 作者: S.H. Schirmer;A. Degen;M. Baumhäkel;F. Custodis;L. Schuh;M. Kohlhaas;E.B. Friedrich;F. Bahlmann;R. Kappl;C. Maack;M. Böhm;U. Laufs
• 通讯作者: U. Laufs