Rolle von Integrin-Linked Kinase- und Toll-Like Rezeptormediierter Signaltransduktion für die Rekrutierung und Aktivierung mononukleärer Zellen bei myokardialem Remodeling

在慢性充血性心力衰竭（CHF）中，促炎性细胞因子（趋化因子）的产生可能导致趋化因子-Rezeptoren（insbes.）的心肌酶表达增加。CXCR4）。整合素连接激酶（ILK）是一种信号蛋白和衔接蛋白，对Rac 1的调节起重要作用。Rac 1是NAD（P）H-氧化酶的一种重要调节剂，在CHF中作为一种活性氧（ROS）的生产载体。在T-Zellen中，ILK对Rac 1的化学活化剂产生了影响。趋化因子通过结合和Gα i-七螺旋螺旋体Rezeptoren（z.B. CXCR 4）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI 3 K）的活化。有趣的是，ILK Chemokin-gesterert优于Monozyten aktiviert中的PI 3 K。Die Rolle der ILK für die Rac 1-Kardiomyozyten和ROSFreisetzung中的监管作用sowie ihre Regulation und Bedeutung bei der CHF sind unbekannt。假设：我们认为，ILK对慢性心力衰竭患者Rac 1- abhängigen ROS-produktion的调节是一种新的治疗方法。工作方案：1）ILK在诱导Rac 1 GT3-和NAD（P）H-氧化酶活性的趋化因子和适应不良刺激中的作用及其对KKK 1-激酶和凋亡糖的影响;通过Rac 1 GT3和抗氧化及抗肥大干预研究ILK-调节2）他汀类药物和ACE-Hemmer对心肌肥厚、主动脉结扎后CHF、阿霉素诱导型心肌病和Laufmausmodell型心肌病患者心肌活性、ILK表达及其治疗调节的研究心肌细胞趋化因子Rac 1 GT3和NADP（H）-氧化酶表达与活性的关系及其对细胞凋亡的影响Mäusen mit Herz-spezifischer Rac 1-Überexpression 3）中的心肌ILK调节CHF患者ILK活性、表达和趋化因子表达的特点，Rac 1 GT3-和NAD（P）H-氧化酶活性与ROS生成的关系及其对Aktin的影响研究项目的Zytoplastett和Apoptose Das Ziel是对ILK在慢性Herzinsuffizienz的分子病因中的作用的研究，是一种新的潜在的诊断和治疗干预手段。

Bei der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) kommt es zu einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Chemokine) sowie erhöhter kardiomyozytärer Expression von Chemokin-Rezeptoren (insbes. CXCR4). Die Integrin-Linked Kinase (ILK) ist ein Signal- und Adapterprotein, das eine wichtige Rolle für die Regulation von Rac1 spielen könnte. Rac1 ist ein entscheidender Regulator der NAD(P)H-Oxidase, die bei CHF eine vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bedingt. In T-Zellen mediiert die ILK die Chemokin-getriggerte Aktivierung von Rac1. Chemokine vermitteln ihre biologischen Effekte durch Bindung an Gαi-gekoppelte heptahelikale Rezeptoren (z.B. CXCR4) und nachfolgende Aktivierung der Phoshatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Interessanterweise wird die ILK Chemokin-getriggert über die PI3K in Monozyten aktiviert. Die Rolle der ILK für die Rac1-Regulation in Kardiomyozyten und die ROSFreisetzung sowie ihre Regulation und Bedeutung bei der CHF sind unbekannt. Studienhypothese: Wir spekulieren, dass die ILK über die Regulation der Rac1- abhängigen ROS-Produktion in Kardiomyozyten an der Pathogenese der CHF beteiligt ist und einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen könnte. Arbeitsprogramm: 1) Untersuchung der Rolle der ILK für die durch Chemokine und maladaptative Stimuli induzierte Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der hiervon abhängigen ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose in kultivierten Kardiomyozyten und -blasten; Untersuchung der ILK-Regulation durch die Rac1 GTPase und durch anti-oxidative und anti-hypertrophe Interventionen 2) Untersuchung der myokardialen Aktivität und Expression der ILK und ihrer therapeutischen Regulation durch Statine und ACE-Hemmer in Mäusen mit (a) Myokardhypertrophie und (b) CHF nach Aortenligatur, (c) im Modell der Doxorubizin-induzierten Kardiomyopathie und (d) im Laufmausmodell; Korrelation mit der myokardialen Chemokinexpression, der Expression und Aktivität der Rac1 GTPase und der NADP(H)-Oxidase sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Apoptose und Aktin-Zytoskelett; myokardiale ILK-Regulation in Mäusen mit Herz-spezifischer Rac1-Überexpression 3) Charakterisierung der Aktivität und Expression der ILK und der Chemokinexpression in der linken Herzkammer von Patienten mit und ohne CHF, Korrelation mit Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose Das Ziel des Forschungsprojektes ist die Untersuchung der Rolle der ILK bei der molekularen Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz, um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.