Rolle von Integrin-Linked Kinase- und Toll-Like Rezeptormediierter Signaltransduktion für die Rekrutierung und Aktivierung mononukleärer Zellen bei myokardialem Remodeling

Bei der chronischen Herzinfulizienz(CHF)kommt es zu einer verdukten Produktion von proflommatorischen Zytokinen(Chemokine)Sowie erhöhter kardimyozytärer von Chemokin-Rezeptoren(Inbe.CXCR4)。整合素连接的激酶(ILK)是一种信号和适配蛋白，是一种新的调控蛋白。NAD(P)H-加氧酶中的内源性调节剂，是一种抗氧化剂(ROS)。在T-Zellen mediiert die ilk die Chemokin-getriggerte Aktivierung von rac1.趋化因子Vermitteln ihre生物学效应与GαI-gekoppelte 77helikale Rezeptoren(Z.B.CXCR4)和nachfolgende Aktivierung der Phoshatidylinositol-3 Kinase(PI3K)。Interessanterweise将在Monozyten aktiviert中使用Chemokin-Getriggertüber die PI3K。在心动过速和死亡的情况下，这是一种新的调节方式。研究假设：Wir Spekulieren，dass die ilküber die Regulber der rac1-ABHängien ROS-Producktion in Kardimyozyten and der Polgenese der CHF Beteiligist and Einen Neuen Treateutischen Angriffspunkt darstellen Knnte.程序：1)不耐受的趋化因子和不适应性刺激抑制RAC1 GTP酶和NAD(P)H-加氧酶-激活酶的表达和抑制血管紧张素-血管紧张素转运蛋白的生产和有效抑制血管紧张素-血管紧张素转换酶(A)在心肌肥大(CHF)和(C)的心肌肥大(CHF)中的作用；(2)在心肌肥厚(CHF)和心肌结扎(C)中不同程度地抑制抗氧化性和高促进性细胞因子的表达。NADP(H)-ROS-Producktion and der Effekte auf Aoptose and Aktin-Zytoskett的化学表达与激活的关系；MIT的肌心ILK-调节在MIT中的表达特征与Chemokinase表达的关系3)在Herzkammer von Patienten Patienten Mit and Non NADP(H)-Oxidase-Sowktion and der Effekte de Ros-Producktion and Effekte Auttin-Productder Ros-Producktion中的表达和Chemokinase的表达

Bei der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) kommt es zu einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Chemokine) sowie erhöhter kardiomyozytärer Expression von Chemokin-Rezeptoren (insbes. CXCR4). Die Integrin-Linked Kinase (ILK) ist ein Signal- und Adapterprotein, das eine wichtige Rolle für die Regulation von Rac1 spielen könnte. Rac1 ist ein entscheidender Regulator der NAD(P)H-Oxidase, die bei CHF eine vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bedingt. In T-Zellen mediiert die ILK die Chemokin-getriggerte Aktivierung von Rac1. Chemokine vermitteln ihre biologischen Effekte durch Bindung an Gαi-gekoppelte heptahelikale Rezeptoren (z.B. CXCR4) und nachfolgende Aktivierung der Phoshatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Interessanterweise wird die ILK Chemokin-getriggert über die PI3K in Monozyten aktiviert. Die Rolle der ILK für die Rac1-Regulation in Kardiomyozyten und die ROSFreisetzung sowie ihre Regulation und Bedeutung bei der CHF sind unbekannt. Studienhypothese: Wir spekulieren, dass die ILK über die Regulation der Rac1- abhängigen ROS-Produktion in Kardiomyozyten an der Pathogenese der CHF beteiligt ist und einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen könnte. Arbeitsprogramm: 1) Untersuchung der Rolle der ILK für die durch Chemokine und maladaptative Stimuli induzierte Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der hiervon abhängigen ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose in kultivierten Kardiomyozyten und -blasten; Untersuchung der ILK-Regulation durch die Rac1 GTPase und durch anti-oxidative und anti-hypertrophe Interventionen 2) Untersuchung der myokardialen Aktivität und Expression der ILK und ihrer therapeutischen Regulation durch Statine und ACE-Hemmer in Mäusen mit (a) Myokardhypertrophie und (b) CHF nach Aortenligatur, (c) im Modell der Doxorubizin-induzierten Kardiomyopathie und (d) im Laufmausmodell; Korrelation mit der myokardialen Chemokinexpression, der Expression und Aktivität der Rac1 GTPase und der NADP(H)-Oxidase sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Apoptose und Aktin-Zytoskelett; myokardiale ILK-Regulation in Mäusen mit Herz-spezifischer Rac1-Überexpression 3) Charakterisierung der Aktivität und Expression der ILK und der Chemokinexpression in der linken Herzkammer von Patienten mit und ohne CHF, Korrelation mit Rac1 GTPase- und NAD(P)H-Oxidase-Aktivität sowie der ROS-Produktion und der Effekte auf Aktin-Zytoskelett und Apoptose Das Ziel des Forschungsprojektes ist die Untersuchung der Rolle der ILK bei der molekularen Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz, um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.