制ガン剤ブレオマイシンおよびネオカルチノスタチンの分子機能解明とそのモデル化

抗癌药物博来霉素和新制癌菌素的分子功能阐明及其建模

• 批准号: 03215217
• 负责人: 斉藤 烈
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03215217/
• 关键词: 制ガン剤; DNA切断; ブレオマイシン; ネオカルチノスタチン; 分子認識; コンピュ-ク-グラフィクス

合成短鎖DNAを基質として用いる我々の手法を用いて、制がん性抗生物質ブレオマイシン(BLM)及びネオカルチノスタチン(NCS)によるDNA切断の分子機構を解明した。BLM錯体、コバルト錯体はグアニン残基の3'側で2本鎖DNAを切断するが、その認識機構は不明である。我々はマイナ-グル-プにつき出たグアニン2位アミノ基をBLMが水素結合し認識しているという仮説をたて、マイナ-グル-プにあるプリン2位アミノ基を部位特異的に欠除させたり、また逆に付加させた短鎖DNAを設計し、その切断反応を比較した。その結果、両錯体ともアミノ基を欠除したものでは反応が大きく減少し、アミノ基を付加したものでは著しい増大が見られ、先の仮説を強く示唆する結果となり結合モデル構築のために重要な情報が得られた。NCSについては短鎖DNAの切断結果に基づく相互作用モデルをたて、それについてコンピュ-タ-を用いて、エネルギ-最適化を行ない精密化を行なった。得られたモデルにおいて、水素引き抜きを行なうラジカルとデオキシリボ-ス炭素上の各水素との距離は切断結果を合理的に説明し、このモデルの妥当性を示した。この切断と分子モデリングを併用する独特の手法は、今後の小分子とDNAとの相互作用解析方法としても発展が期待されている。またNCSのDNA引き抜きをひきおこすラジカル発生のメカニズムについても検討を行ない、DNA切断がおこる水溶液中では、先にマイヤ-ズらが見い出した反応とは別のバ-グマン環化が主としておこることを発見した。残念ながらDNA切断においてこの種の反応の関与はないことが我々の手でつきとめられたが、蛋白中で反応経路が顕著にコントロ-ルされる系であり、有機反応としても興味がもたれる。

The molecular mechanism of DNA cleavage in the synthesis of short-chain DNA substrates and their use in the production of short-chain DNA substrates (BLM) and short-chain DNA substrates (NCS) has been elucidated. BLM errors, C-DNA errors, 2-locked-DNA cleavage at the 3 'side of the residue, and unknown recognition mechanisms We have been working on the design of short chain DNA and the comparison of the cleavage reaction between BLM and water binding. The result is that there is a lack of information on the basis of the information. NCS is designed for short chain DNA cleavage, which results in radical interactions, complex interactions, and optimization. The distance between each water element on the carbon and the cutting result are reasonably explained and the appropriateness of this device is demonstrated. This unique approach to molecular cleavage and DNA interaction analysis is expected to develop in the future. The DNA of NCS is introduced into the medium and the DNA is cut off from the medium in aqueous solution. The DNA is cut off, the protein is cut off.

项目成果

Chan Kit Lam: "DNA Cleavage Reaction of Antitumour Antibiotic,Kapurimycin A3,with Deoxytetranucleotide d(CGCG)2" Tetrahedron Lett.32. 7719-7722 (1991)

Chan Kit Lam：“抗肿瘤抗生素 Kapurimycin A3 与脱氧四核苷酸 d(CGCG)2 的 DNA 裂解反应”四面体 Lett.32。

杉山 弘: "SequenceーSpecific Cleavage of Oligonucleotides by Neocarzinostatin.Competitive Deoxyribose Hydroxylation and Molecular Recognition Responsible for SiteーSpecificity." J.Am.Chem.Soc.

Hiroshi Sugiyama：“新制癌菌素对寡核苷酸进行序列特异性切割。竞争性脱氧核糖羟基化和负责位点特异性的分子识别”。

杉山 弘: "Site Specific Covelent Alkylation of DNA by Antitumor Antibiotics,Duocarmycin A and Kapurimycin A3" Nucleic Acids Res.Sym.Series. 25. 75-76 (1991)

Hiroshi Sugiyama：“抗肿瘤抗生素、Duocarmycin A 和 Kapurimycin A3 对 DNA 进行位点特异性共烷基化”，核酸研究系列 25. 75-76 (1991)。

杉山 弘: "BleomycinーMediated Degradation of AristeromycinーContaining DNA.Novel Dehydrogenation Activity of IronIIーBleomycin." J.Am.Chem.Soc.113. 2290-2295 (1991)

Hiroshi Sugiyama：“博来霉素——Aristeromycin 的介导降解——含 DNA。IronII 的新型脱氢活性——博来霉素。”J.Am.Chem.Soc.113 (1991)。

松郷 誠一: "BisーHydroperoxy Naphthaldiimide as “PhotoーFenton Reagent":Sequence Specific Photocheavage of DNA" Ang.Chem.30. 1351-1353 (1991)

Seiichi Matsugou：“双氢过氧萘二酰亚胺作为“光芬顿试剂”：DNA 的序列特异性光切割”Ang.Chem.30 (1991)。