T細胞亜集団による免疫制御の分子機構

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本研究の目的はマウスT細胞亜集団Th1、Th2の活性化に要する刺激とその伝達経路の相違をあきらかにし、これら亜集団を選択的に活性化させる方策を探ると共に、これら亜集団の分化の機構を探ることにある。本研究によって活性化シグナル伝達経路について次のことが明らかになった:1.Th1細胞の活性化には抗原受容体の下流にあるsrcカイネースFyn、ZAP-70に始まる経路が働いているが、Th2細胞ではこの経路は関与していない、2.細胞外カルシウムの流入は共通の経路である、3.この経路についてもTh1とTh2ではチロシンキナーゼの関与がまったく異なっている。以上の様に、両亜集団は活性化シグナル伝達経路を全く異にすることが始めて明らかになった。次に、活性化に要する副刺激の種類については次のことが明らかになった:1.Th1細胞は副刺激分子としてIL-12を必要とするが、Th2にはIL-1が液性副刺激分子として作用する、3.これら副刺激分子の作用はいずれもIL-2受容体発現を起こさせる。次に、生体内のT細胞について、IL-12の作用を検討した結果、次のことが明らかになった。1.抗原刺激記憶細胞はTCR刺激と共にIL-12またはB7-2による副刺激によって活性化される、2.ナイーブT細胞ではIL-12とB7-2両方の副刺激が必須である。以上の所見はIL-12はナイーブT細胞からTh1細胞に至る細胞系列の副刺激として作用し、T細胞バランスをTh1優位にする働きをもっていることを示している。次に、IL-12産生制御の手がかりを得るために、p35,p40からなるIL-12の遺伝子をクローニングしその配列を決定した。p35はハウスキーピング様構造をもっていること、p40の発現調節をしている因子の推定をおこない、現在さらに検討中である。以上の所見に基ついて、現在単細胞培養系をもちいてT細胞亜集団分化の機構を検討している。