脂肪酸代謝異常に基づく心筋症でのミトコンドリア増生の意義に関する分子生物学的研究-遺伝性全身性カルニチン欠乏マウスを用いて-

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心臓における脂肪酸代謝障害は心機能を低下させ、やがて重篤な心筋症を引き起こすと考えられている。しかし、障害の始まりから死に至る一連の過程を分析することは、ヒトにおいては不可能である。全身性カルニチン欠乏マウス(JVSマウス)はautosomal recessiveの遺伝形式を示し、心肥大を呈する新しいanimal modelである。本研究ではその心筋における組織学的、生化学的及び分子生物学的特徴を分析した。即ち、2,4,8週齢のhomozygoteおよびJVSの母系であるC3Hマウスを用いた。屠殺時に心臓を摘出し、心重量を測定たのちカルニチン含量、組織化学的検索、電顕的観察および脂質化学的分析を行った。骨格筋と心筋よりAGPC法にてtotal RNAを抽出し、COXIのcDNA断片をプローブとしてドットブロット法にてミトコンドリアmRNA量を分析した。結果は以下の通りである。homozygoteの遊離カルニチン、アシルカルニチンは母系C3H系に比し約15%であった。homozygoteの心重量/体重比は8週齢で10.7±0.1mg/gと母系C3Hマウス5.0±0.4に比し、約2倍であった。光顕的に心筋細胞は肥大しゴモリ変法染色ではragged red fiberをみとめた。電顕的にミトンドリアの形態異常、集簇をみとめ、これらミトコンドリアの変化は加齢と共に進行した。8週齢においてhomozygoteのphosphatidylcholine、phosphatidylethanolamine、cardiolipinの心重量あたり含量は母系C3Hマウスの約2倍であった。心筋のtotal RNAあたりのCOXI mRNA量は2群の間に明確な差を認めなかった。以上より、カルニチン欠乏に基づく心筋の脂肪酸代謝障害により、ミトコンドリア増生及び変性、脂肪蓄積などを特徴とした心肥大を生じることが示唆された。