がん化に伴う肝P450分子種の変動とその特徴;治療への応用を目指して

本報告では、適当な誘導物質でP450分子の誘導(あるいは減少)が認められるモデル細胞株を検索する目的で、各臓器由来のヒト腫瘍細胞株の細胞内P450レベルを検索した。細胞内P450レベルは、抗CYP1A,CYP2CあるいはCYP3A抗血清を用いたflow cytometryによって解析した。この際、細胞は必要に応じてフェノバルビタール(PB)、あるいはデキサメタゾン(DEX)による前処理を行った。検索した約10種類の細胞株に於いて、CYP1A分子種の発現は認められなかった。一方、白血病細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、膀胱癌細胞の一部などでCYP2CおよびCYP3A分子種の恒常的な発現が認められた。細胞1個あたりのP450発現レベルは、酵母発現系での定量的解析との比較より最大6.5×10^4P450分子程度と評価された。PBによるCYP2CおよびCYP3Aのin vitro発現誘導はいずれの細胞にも認められなかったが、T24膀胱癌細胞において、DEXによるCYP3Aレベルの約3倍の増加が認められた。次いで、CYP3Aでの代謝活性化が示唆されている抗癌剤シクロフォスファミドのT24細胞に対する増殖抑制効果を検討したところ、そのIC_<50>はDEXの存在下で未処理の場合の約1/2に減少した。今後、他のパネルの癌細胞の検索、より有効な誘導剤、誘導条件の検索を行うとともに、リポソームを用いた細胞内抗癌剤送達法とP450誘導剤との併用による抗癌剤の効果増強を検討したい。

本報告では、適当な誘導物質でP450分子の誘導(あるいは減少)が認められるモデル細胞株を検索する目的で、各臓器由来のヒト腫瘍細胞株の細胞内P450レベルを検索した。細胞内P450レベルは、抗CYP1A,CYP2CあるいはCYP3A抗血清を用いたflow cytometryによって解析した。この際、細胞は必要に応じてフェノバルビタール(PB)、あるいはデキサメタゾン(DEX)による前処理を行った。検索した約10種類の細胞株に於いて、CYP1A分子種の発現は認められなかった。一方、白血病細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、膀胱癌細胞の一部などでCYP2CおよびCYP3A分子種の恒常的な発現が認められた。細胞1個あたりのP450発現レベルは、酵母発現系での定量的解析との比較より最大6.5×10^4P450分子程度と評価された。PBによるCYP2CおよびCYP3Aのin vitro発現誘導はいずれの細胞にも認められなかったが、T24膀胱癌細胞において、DEXによるCYP3Aレベルの約3倍の増加が認められた。次いで、CYP3Aでの代謝活性化が示唆されている抗癌剤シクロフォスファミドのT24細胞に対する増殖抑制効果を検討したところ、そのIC_<50>はDEXの存在下で未処理の場合の約1/2に減少した。今後、他のパネルの癌細胞の検索、より有効な誘導剤、誘導条件の検索を行うとともに、リポソームを用いた細胞内抗癌剤送達法とP450誘導剤との併用による抗癌剤の効果増強を検討したい。