酸化刺激から見たAZTによるエイズウイルスの活性化

アジドチミジン(AZT)をエイズ患者に長期投与すると特に肝細胞のミトコンドリアDNAが8-OH型に変化する突然変異が出現することは良く知られている。この変化は酸化刺激による突然変異の結果と考えられるのでAZTには酸化刺激の側面があるものと考えられた。そこで、HIV-1LTRにクロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼ(CAT)を連結したプラスミドをヒトリンパ球細胞に導入したパ-マネント変異株を用いて、長期のAZT処理を行ったところ、処理期間が長くなるに伴いCAT活性が上昇した。この結果、HIV-1プロモーターがAZT処理によって活性化されることが判明した。この活性化はNAC等の還元剤による抑制を受けること、NF-κBの活性化を伴うことなどからAZT処理によってNF-κBを介したHIVプロモーターの活性化が起こることが示された。同様の検討の低濃度(0.01mM)H_2O_2を用いた長期処理で行ったところ、約1ケ月の0.01mMH_2O_2処理によってAZTの場合と同様活性化NF-κBを介したHIV-1プロモーターの活性化が見られた。HIV-1は初期感染ののち長期間患者の細胞DNAにインテグレートされてlatentな状態のまま過ごす。生体内では種々の酸化刺激となる物質の産生が日常的に行われていることを考えると、上記のlatentな状態からHIVの活性化に弱い長期の酸化刺激が重要な意味をもつことが考えられ興味深い。

アジドチミジン(AZT)をエイズ患者に長期投与すると特に肝細胞のミトコンドリアDNAが8-OH型に変化する突然変異が出現することは良く知られている。この変化は酸化刺激による突然変異の結果と考えられるのでAZTには酸化刺激の側面があるものと考えられた。そこで、HIV-1LTRにクロラムフェニコール アセチルトランスフェラーゼ(CAT)を連結したプラスミドをヒトリンパ球細胞に導入したパ-マネント変異株を用いて、長期のAZT処理を行ったところ、処理期間が長くなるに伴いCAT活性が上昇した。この結果、HIV-1プロモーターがAZT処理によって活性化されることが判明した。この活性化はNAC等の還元剤による抑制を受けること、NF-κBの活性化を伴うことなどからAZT処理によってNF-κBを介したHIVプロモーターの活性化が起こることが示された。同様の検討の低濃度(0.01mM)H_2O_2を用いた長期処理で行ったところ、約1ケ月の0.01mMH_2O_2処理によってAZTの場合と同様活性化NF-κBを介したHIV-1プロモーターの活性化が見られた。HIV-1は初期感染ののち長期間患者の細胞DNAにインテグレートされてlatentな状態のまま過ごす。生体内では種々の酸化刺激となる物質の産生が日常的に行われていることを考えると、上記のlatentな状態からHIVの活性化に弱い長期の酸化刺激が重要な意味をもつことが考えられ興味深い。