興奮性アミノ酸による神経細胞壊死の分子機構

兴奋性氨基酸诱导神经元坏死的分子机制

基本信息

批准号：
08256210
负责人：
さき村健司
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

興奮性アミノ酸は、様々な病態でおこる神経細胞の壊死に関与することが示されており、この作用は、高いカルシウムイオンの透過性を持つ、NMDA型のグルタミン酸受容体チャネルを介することが示唆されてきた。我々は、NMDA受容体チャネルが、神経細胞の壊死に果たす役割を明らかにするために、この受容体の機能特性を決定する4種類のεサブユニトを欠失したマウスを作製し、興奮性毒物であるカイニン酸に対する影響を検討した。なお、ホモ接合体になると死亡するε2サブユニト変異マウスはヘテロ接合体を用いた。4種類の変異型および野生型のマウス(週齢8-12週の雄)に、カイニン酸を腹腔投与した。野生型の40mg/kg体重投与群マウスは、全ての個体が痙攣をおこし、約70%のものが2時間以内に死亡する。さらに3日以内に10%のものが死亡し、1週間生存するものは全体の20%であった。これに対して、ε1サブユニト欠失マウスは、痙攣を起こす個体が約10%であり、死亡するものはいなかった。2時間以内の痙攣誘発率、死亡率でみると、ε2ヘテロ変異、ε3変異マウスはそれぞれ約50%、20%であり、ほぼ同じ値であった。ε4変異マウスのそれは、それぞれ約80%、30%であった。これらのことから、カイニン酸が惹起する興奮毒性に対して、程度の差はあるがNMDA受容体チャネルサブユニット欠失マウスが抵抗性を持っていること、さらに、欠失するεサブユニットにより、その程度が異なることが明らかになった。このことは、カイニン酸による興奮毒性の発露に、NMDA受容体チャネルを介する過程が存在することを示すものである。

兴奋性氨基酸已被证明参与了多种病理条件下神经元的坏死，这表明这种作用是通过钙离子高渗透性的NMDA型谷氨酸受体通道介导的。为了阐明NMDA受体通道在神经元坏死中的作用，我们在确定该受体的功能特性的四个ε亚基中创建了小鼠，并检查了对兴奋性毒性海藻酸的影响。此外，使用纯合子时死亡的杂合小鼠。用海藻酸会腹膜腹膜腹膜腹膜内四只突变体和野生型小鼠（男性8-12周）。用40 mg/kg体重处理的所有野生型小鼠都会抽搐，大约70％的小鼠在2小时内死亡。在另外三天内，有10％的人死亡，其中20％的生活持续了一个星期。相比之下，ε1亚基缺失小鼠显示出大约10％的抽搐个体，没有死亡。就2小时内的诱导率和死亡率而言，ε2异质和ε3突变体小鼠分别约为50％和20％，其值大致相同。 ε4突变小鼠的分别为约80％和30％。这些发现表明，在不同程度上，海藻酸引起的兴奋性，缺乏NMDA受体通道亚基的小鼠具有抗性，并且ε亚基的程度取决于已删除的ε亚基。这表明海藻酸在兴奋性毒性表达中通过NMDA受体通道存在一个过程。