HIV-1持続感染成立に伴う感染細胞のアポトーシス感受性低下の分子機構

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HIV‐1の急性感染は、CD4陽性細胞に対しアポトーシスによる細胞死を誘導する。しかしながら、単球・マクロファージ(M【bounded integral】)系細胞では、感染したウィルスが細胞死を誘導することなく細胞内で増殖しうると言う一種の持続感染が成立する。これは、ウイルスと宿主細胞が共生することでアポトーシスが抑えられたためだと考えられるが、その抑制機構は、明らかにされていない。我々は、その機構を明らかにする目的から、非感染ならびにHIV-1持続感染後の単球系細胞U937を用いて、アポトーシスの抑制機構を検討した。DNA損傷に基づくアポトーシス誘導剤VM26やカンプトテシン(CPT)、レセプターを介した誘導剤TNF-α処埋した非感染細胞では、Caspase-3と呼ばれるアポトーシス関連プロテアーゼの活性化を含め形態学的、生化学的にアポトーシスの惹起が起こっていた。ところが、持続感染細胞では、VM26やCPT処埋してもCaspase-3の活性化も形態学的アポトーシス変化も起こっていなかった。又、持続感染U937由来でHIV-1が潜伏感染したU1細胞は、VM26やCPTでアポトーシスが誘導されるが、ホルボールエステル刺激によりHlV-1を産生誘導した細胞では、VM26やCPTを処理しても、Caspase-3の活性化を含めアポトーシスの誘導は観察されなかった。これらの結果は、HIV-1タンバク質の発現がDNA損傷で誘導されるアポトーシスに対し負の調節を行っていることを示している。アポトーシスの進行には、又、種々のプロテアーゼの関与が示唆されている。我々は、VM26やCPTで誘導されるアポトーシス経路では、トリプシン様並びにキモトリプシン様プロテアーゼがCaspase-3の活性化に直接もしくは間接的に関与し、一方、TNF-αで誘導されるアポトーシスには、後者のプロテアーゼのみが関与することを、プロテアーゼ阻害剤を用いて明らかにした。この結果は、HIV-1タンパク質が、トリプシン様プロテアーゼの発現もしくはその働きを阻害することでアポトーシスの誘導を抑制している可能性を示唆している。現在、このHIV-1タンパク質について検討を加えつ