p73/ΔNp73を介した慢性関節リウマチ滑膜細胞増殖の制御

通过 p73/ΔNp73 调节类风湿性关节炎滑膜细胞增殖

• 批准号: 15659359
• 负责人: 田中 康春
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659359/
• 关键词: p73; ΔNp73; HSF1; NFκB; 炎症; Hsp70; 滑膜; 慢性関節リウマチ; 滑膜細胞; COX-2; DNp73

慢性関節リウマチ(RA)の主要な病態として、本来増殖が制御されるべき滑膜線維芽細胞が過剰に増殖を起こしていることが挙げられる。その逸脱した増殖機構には炎症性サイトカインやプロスタグランジンが関与すると考えられているが、詳細な増殖機構は不明であった。筆者は、研究発表欄の論文に記載したように、滑膜線維芽細胞に転写調節ドメインを欠落したp73α(ΔNp73α)を発現させると、活性化HSF1(heat shock factor1)が増加し、結果Hsp70(heat shock protein70)の発現を亢進することを見いだした。この発見は、RA患者滑液中に本来存在しないHsp70が検出される事実、さらにHsp70はマクロファージに作用して炎症性サイトカインの分泌を誘導する事実と結びつくことで、RA発症の重要な引き金となると推測される。RA患者滑膜組織では、p53の機能変異が起こっているケースが多いことが報告されている。筆者は、p53欠損細胞を用いた実験で、ΔNp73αが転写調節因子NFκBの活性化を起こすことを最近明らがにし、現在論文作成中である。NFκBは、滑膜線維芽細胞の増殖を起こす炎症性サイトカイン(TNFαやIL1β)やプロスタグランジンの合成酵素(COX2)の転写調節因子である。従って、ΔNp73αは、Hsp70発現亢進とNFκBの活性化を介して滑膜線維芽細胞の異常増殖の引き金となっている可能性が高い。興味あることには、転写調節ドメインを有するp73やp53は、このΔNp73αの作用を抑制するのみならず、炎症性ストレスに応答したNFκBの活性化も抑制した(2004年日本分子生物学会総会にて発表)。との事実は、RAの発症に、ΔNp73α/p73・p53の存在比が重要である可能性を示唆している。現在、さらにRA患者滑膜線維芽細胞で、ΔNp73αの発現が増加しているのかを検討中である。

Chronic masato section リ ウ マ チ (RA) の な main pathological と し て, originally raised colonization が suppression さ れ る べ き synovial line d bud cells が turning に raised colonization を up こ し て い る こ と が 挙 げ ら れ る. そ の ease off し た raised colonization institutions に は inflammatory サ イ ト カ イ ン や プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン が masato and す る と exam え ら れ て い る が institutions, detailed な raised colonization は unknown で あ っ た. The author は, research 発 table column に の paper records し た よ う に, synovial line d bud cells に planning write adjust ド メ イ ン を owe fall し た p73 alpha (Δ Np73 alpha を 発 now さ せ る と, activated HSF1 (heat shock factor1) が raised し, results Hsp70 (heat shock protein70) を hyperactivity する とを とを see を だ た た. こ の 発 は, に was found to exist in the patients with RA synovial し な い Hsp70 が 検 out さ れ る things be, さ ら に Hsp70 は マ ク ロ フ ァ ー ジ に role し て inflammatory サ イ ト カ イ ン を の secretion induced す る things be と knot び つ く こ と で, RA 発 の important な lead き gold と な る と speculation さ れ る. In RA patients, the functions of the synovial tissue で る and p53 <s:1> are abnormal が, <s:1> って るケ るケ スが スが multiple されて とが とが とが report されて る る. The author は, p53 owe damage cells を using い た be 験 で, Δ Np73 alpha が planning write adjustment factor NF kappa B predominate の activeness を up こ す こ と を Ming recently ら が に し, present paper made in で あ る. NF kappa B は predominate, synovial line d の raised bud cells reside を up こ す inflammatory サ イ ト カ イ ン (TNF alpha や IL1 beta) や プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の synthetase (COX2) の planning write adjustment factor で あ る. 従 っ て, Δ Np73 alpha は, Hsp70 発 now hyperthyroidism と NF kappa B predominate の activeness を interface し て synovial line d bud cells の exceptions raised colonization の lead き gold と な っ て い が high い る possibilities. Fun あ る こ と に は, planning to write regulating ド メ イ ン を have す る p73 や p53 は, こ の Δ Np73 alpha の を restrain す る の み な ら ず, inflammatory ス ト レ ス に 応 answer し た NF kappa B predominate の activeness も inhibit し た (2004 Japan molecular biology will learn 総 に て 発 table). The occurrence of と events に, the occurrence of RA に, and the existence of ΔNp73α/p73 · p53 are more important than が である possibility を indicates て る る る. Now, in patients with さらにRA, the で and ΔNp73α of the synovial line cells show a が increase, <s:1> て る る, <s:1> を検 を検 を検 and である.

项目成果

Ota, K et al.: "Expression of histone acetyltransferases was down-regulated in poly(ADP-ribose)polymerase-1-deficient murine cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 312-317 (2003)

Ota, K 等人：“组蛋白乙酰转移酶的表达在聚（ADP-核糖）聚合酶 1 缺陷的小鼠细胞中下调”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 312-317 (2003)

Expression of histone acetyltransferases was down-regulateed in poly(ADP-ribose) polymerase-1-deficient murine cells.

在聚（ADP-核糖）聚合酶-1 缺陷的小鼠细胞中，组蛋白乙酰转移酶的表达下调。

• 发表时间: 2003
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun. 310
• 作者: Ota K.;Kameoka M.;Tanaka Y.et al.
• 通讯作者: Tanaka Y.et al.

Regulation of HSF-1-responsive gene expression by N-terminal truncated form of p73α

p73α N 端截短形式对 HSF-1 响应基因表达的调节

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun. 317
• 作者: Sakata R. et al.;Tanaka Y. et al.
• 通讯作者: Tanaka Y. et al.