ショウジョウバエ機能獲得変異体を用いた新規糖鎖遺伝子の探索と機能の解明

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Wnt/Wingless, TGF-β/Dpp, Hedgehog, FGFなどの細胞間シグナル伝達物質がヘパラン硫酸によって制御されていることがショウジョウバエを使って示され,糖鎖の重要性が再認識されている.そこで,ショウジョウバエ機能獲得変異体の糖鎖分析による糖鎖関連遺伝子の検索法を検討し,新たに発見した遺伝子の機能解明を試みた.本研究ではまず,遺伝子検索に用いるための蛍光ポストカラムHPLCによる高感度な単糖組成分析法を確立した.その結果,アミノ糖の構成比の変化を惹起する二つの新規遺伝子,unbalanced amino sugars-1,2 (unbas-1,2)を見出すことに成功した.unbas-1はムチン型糖鎖の,unbas-2はN-結合型糖鎖の発現に関連した新しいタイプの糖鎖関連遺伝子であった.unbas-1は種の壁を越えてよく保存されており,ヒト,マウス,線虫に非常に高い相同性をもつ遺伝子が存在した.また,unbas-1の強制発現によってムチン型糖鎖を持つ複数の糖タンパク質の発現量が増加し,非還元末端にGalα残基を有する糖鎖の存在が確認された.さらにアミノ酸配列から,Unbas-1はレセプター用の立体構造を有していることが予想され,新しい創薬研究ターゲットになるものと思われた.本研究で展開されたショウジョウバエを用いる糖鎖機能解析の試みが,糖転移酵素をコードする遺伝子を対象とした従来の研究では得られない,糖鎖生物学上の新発見への糸口となることが期待される.