神経変性における病因遺伝子産物構造変化の解析

神经退行性疾病致病基因产物的结构变化分析

• 批准号: 14017104
• 负责人: 貫名 信行
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017104/
• 关键词: ポリグルタミン; アミロイド; ミオグロビン; X線小角散乱

神経変性疾患の原因の一つに蛋白質のミスフォールディング、凝集体形成の関与が示唆されている。われわれはポリグルタミン鎖を安定性の極めて高い蛋白質の一つであるマッコウクジラミオグロビンへ挿入し、ポリグルタミン鎖の構造およびポリグルタミン挿入に伴うホスト蛋白質の構造変化を検討した。その結果変異型ミオグロビンに挿入された伸長したポリグルタミン鎖は分子内ベータシート構造をとっていることが判明した。また、35、50のリピート数をもつミオグロビンは凝集体を形成し始めると分子間ベータシート構造を含んでいることが明らかになった。アミロイドベータタンパクなどではprotofibrilと呼ばれる中間体の方が毒性は強いといわれており、ポリグルタミンにおいても同様のものが存在するか、理研播磨研究所のSpring8を用いてX線回折とX線小角散乱法による解析を行った。Q50をX線小角散乱法で解析する過程で線維形成前に特異な重合体の形成を検出し、電子顕微鏡像ではこの重合体は線維を形成していないことを認めた。非線維形成凝集体はその表面にポリグルタミンが露出していることが1C2抗体の染色性から示唆され、一方このエピトープは線維形成に伴い隠される。このような現象は非繊維型凝集体が独自の毒性の構造上の基盤を持つことを示唆する。このような構造体の存在から我々はポリグルタミン凝集体の細胞内機能分子のrecruitingには二つのメカニズムが存在すると考える。すなわちベータシートを形成した表面に露出したポリグルタミン鎖に結合する形でのポリグルタミン病共通のrecruitingおよびホスト蛋白に結合する蛋白のrecruitingである。同疾患の治療戦略はこの両方の凝集体形成阻止が必要と考える。

The causes of sexual disorders are: protein, protein, agglutination, agglutination and agglutination. In the first place, the stability of the protein was very high, and the stability of the protein was high. Results the results show that there are significant differences between the two groups in the molecular structure of the system. The temperature, temperature In order to improve the toxicity of the protofibril, the toxicity of the middle part of the body, the toxicity, the toxicity, The Q50 X-line small-angle scatter method is used to analyze the formation of the special device before the formation of the process, and the coincidence of the micro-image of the computer and the micro-image of the computer. The formation of non-condensed aggregates revealed that the staining of antibodies against 1C2 was instigated on the surface, while that of one side showed that the formation of concomitant antibodies. The effect is similar to that of non-dimensional condensate, which is caused by the toxicity of non-dimensional coagulants alone. In the structure of the condensate, there is a significant increase in the presence of an intracellular molecule called recruiting. The disease is common to recruiting. The protein is linked to the protein that is present in recruiting. For the treatment of the same disease, it is necessary to prevent the formation of agglutination collective.

项目成果

Tanaka, M. et al.: "The effects of aggregation-inducing motifs on amyloid formation of model proteins related to neurodegenerative diseases"Biochemistry. 41. 10277-10286 (2002)

Tanaka, M. 等人：“聚集诱导基序对神经退行性疾病相关模型蛋白淀粉样蛋白形成的影响”生物化学。

貫名信行, 田中元雅: "ポリグルタミン含有蛋白の構造変化-マックス・ペルツ最後の挑戦-"神経研究の進歩. 46. 661-668 (2002)

Nobuyuki Nukina、Motomasa Tanaka：“含聚谷氨酰胺蛋白质的结构变化 - Max Peltz 的最后挑战 -”神经学研究进展 46. 661-668 (2002)。

Mitusi, K.et al.: "Purification of polyglutamine aggregates and identification of elongation factor-1α and heat shock protein 84 as aggregate-interacting proteins"J. Neurosci.. 22. 9267-9277 (2002)

Mitusi, K. 等人：“聚谷氨酰胺聚集体的纯化以及作为聚集体相互作用蛋白的延伸因子 1α 和热休克蛋白 84 的鉴定”J. Neurosci.. 22. 9267-9277 (2002)

Lee.J-A., et al.: "Aggregate formation and the impairment of long-term synaptic facilitation by ectopic expression of mutant huntingtin in Aplysia neurons"J.Neurochem.. (in press).

Lee.J-A. 等人：“海兔神经元中突变亨廷顿蛋白的异位表达导致聚集形成和长期突触易化受损”J.Neurochem..（出版中）。

岩田 淳, 丸山美枝子, 貫名信行: "α-シヌクレインによる神経細胞死…(1)"臨床神経科学. 21. 6-7 (2003)

Jun Iwata、Mieko Maruyama、Nobuyuki Nukina：“α-突触核蛋白引起的神经细胞死亡...(1)”《临床神经科学》，21. 6-7 (2003)。