ポリグルタミン病の治療基礎研究

多聚谷氨酰胺疾病治疗的基础研究

• 批准号: 08F08624
• 负责人: 貫名 信行
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08624/
• 关键词: ハンチントン病; ポリグルタミン; ユビキチン; プロテアソーム; シャペロン; 凝集体; ハンチンチン; 生薬; CAGリピート; 蛋白分解

ハンチントン病はその遺伝子ハンチンチンのエキソン1に存在するCAGリピートの伸長によって引き起こされる常染色体優性遺伝子疾患である。その病理学的特徴は伸長したCAGリピートの翻訳産物である伸長したポリグルタミンを含む遺伝子産物の核内封入体の形成であり、この病理学的特徴は他のCAGリピート病と共通し、これらはポリグルタミン病と総称される。本研究はポルグルタミン病における封入体(凝集体)形成に着目し、これを制御する薬物を生薬スクリーニングによって同定することにより、疾患発症を制御する治療を確立しようというものである。また薬剤の分子標的を同定することにより、標的分子からさらに病態カスケードを明らかにすることも目的とする。生薬をハンチンチンエクソン1発現細胞を用いてスクリーニングした結果、生薬Aに抗凝集体形成効果があることがわかった。この生薬の成分がどの系を介して凝集体抑制効果があるかを検討し、有効成分を同定した。その有効成分を用いて作用機序を検討した。この成分は分解系、特にユビキチン・プロテアソーム系を介してポリグルタミンタンパク質の分解を促進し、凝集体形成を抑制していると考えられた。細胞内のもう一つの分解系であるオートファジー系には作用していないと考えられた、分解系に作用することはわかったが、分子標的が不明であるため結合タンパク質の同定などを試みている。また作用すると予想される細胞内受容体に対する効果を検討している。

The genetic diversity of the autosomal dominant gene in the presence of CAG gene elongation is discussed in detail. Pathological characteristics include elongation of CAG protein, formation of nuclear inclusions containing CAG protein, and differentiation of CAG protein. This study aims to establish the treatment for the formation and control of inclusions in the disease. The molecular target of the drug is the same as that of the drug target. The result of the discovery of the use of cells in the production of crude drug HONONCCONECONEXON1 and the collective formation of anticoagulant effects of crude drug A can be seen. The composition of this compound is different from that of other compounds. The mechanism of action of all components is discussed. The composition of the compound is decomposed, and the decomposition of the compound is promoted, and the formation of the aggregate is inhibited. In the cell, the decomposition system is not clear, and the molecular target is not clear. The effect of this on intracellular receptors

项目成果

Blocking acid-sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism

• DOI: 10.1093/hmg/ddn218
• 发表时间: 2008-10-15
• 期刊: HUMAN MOLECULAR GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Wong, Hon Kit;Bauer, Peter O.;Nukina, Nobuyuki
• 通讯作者: Nukina, Nobuyuki

Induction of chemokines, MCP-1, and KC in the mutant huntingtin expressing neuronal cells because of proteasomal dysfunction

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05823.x
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Godavarthi, Swetha K.;Narender, Doronala;Jana, Nihar Ranjan
• 通讯作者: Jana, Nihar Ranjan

Inhibition of Rho Kinases Enhances the Degradation of Mutant Huntingtin

• DOI: 10.1074/jbc.m809229200
• 发表时间: 2009-05-08
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Bauer, Peter O.;Wong, Hon Kit;Nukina, Nobuyuki
• 通讯作者: Nukina, Nobuyuki

Amelioration of the pathological processes related to Huntington disease by targeting the mutant huntingtin to chaperone-mediated autophagy.

通过将突变型亨廷顿蛋白靶向分子伴侣介导的自噬，改善与亨廷顿病相关的病理过程。

• 发表时间: 2008
• 作者: Nukina;N.;et al.
• 通讯作者: et al.

Novel gene therapy for polyglutamine diseases to degrade selectively the pathogenic protein

用于治疗多聚谷氨酰胺疾病的新型基因疗法，选择性降解致病蛋白

• 期刊: Nat.Biotech. (in press)
• 作者: Bauer;P.O.et al.
• 通讯作者: P.O.et al.