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感染免疫システムにおける多様なシグナル伝達経路の活性化とその意義に関する研究

感染免疫系统中多种信号转导通路的激活及意义研究

基本信息

批准号：
14021017
负责人：
高岡晃教
金额：
$ 3.78万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

インターフェロン(IFN)-α/βによるToll-like receptors (TLRs)シグナルの増幅を介した,樹状細胞活性化に関わる新たな機構を明らかにした、TLRsは,病原体由来のPAMPs (pathogen-associated molecular patterns)を認識する生体側の受容体として知られているが,TLRを介するシグナルは,樹状細胞の二次リンパ組織のT細胞領域への移入並びに,成熟を促すことが知られている.中でもTLR3は,ウイルス関連分子の二本鎖RNAを認識することにより,効率的な抗ウイルス応答を誘導する重要な役割を担っていると考えられている.我々は,このTLR3が,自然免疫系において中心的な役割を持つIFN-α/βにより,mRNAレベルで誘導されることで,TLR3を介するシグナル伝達系が増幅されることを見出した.実際に,樹状細胞において,二本鎖RNAによる二相性の活性化メカニズムが存在することが示された.すなわち,初期では,二本鎖RNAによってIFN遺伝子が誘導される.後期では,初期で誘導されたIFN-α/βを介したシグナルによって,TLR3の発現が引き起こされることにより,TLR3シグナルの増幅へとつながることが明らかになった.IFN-α/βシグナルの入らないIFN受容体欠損(IFNAR1^<-/->)マウスでは,二本鎖RNAに対する樹状細胞の成熟障害が認められるが,興味深いことに,このIFNAR1^<-/->マウス由来の樹状細胞にTLR3のみを発現させることにより,その成熟障害が回復した.さらに我々は,IFNAR1^<-/->マウスにおいては,樹状細胞における二本鎖RNAあるいはRNAウイルスに対する成熟応答が認められないものの,T細胞領域への移入は正常に起こることも見出した.つまり,樹状細胞の二次リンパ組織への移動と成熟は異なるメカニズムによって制御されていることも明らかにした.以上の結果より,本研究では,IFN-α/βによるTLR3シグナルの増幅系により,樹状細胞での二本鎖RNAによる二相性の活性化メカニズムが存在することを明らかにした.このようにIFN-α/βを介するTLR3シグナルの増幅は,ウイルスに対する免疫応答をより高めるために生体が獲得した制御機構であると考えられ,さらにこのことは,自然免疫系と適応免疫系との新たな連携機構の存在を示唆している.

Toll-like receptors (TLRs) increase in the amplitude of IFN-α/β molecules, which are involved in dendritic cell activation. TLRs are involved in PAMPs of pathogen origin.(Pathogen-associated molecular patterns),TLR, dendritic cells, secondary tissues, T cell domains, migration and maturation. TLR3 is an important part of the molecular structure of TLR. In response, TLR3, a central component of the natural immune system, was identified as IFN-α/β,mRNA expression was induced, and TLR3 was detected as an increased expression of IFN-α/β. In fact, dendritic cells in the middle, two lock RNA in the middle of the biphasic activation of the enzyme is present. In the early stage, the IFN gene was induced by RNA in two locks. In the later stage, the IFN-α/β pathway was induced in the early stage, and the expression of TLR3 was induced in the early stage. The IFN-α/β pathway was induced in the early stage.(IFNAR1^<-/->) It was found that the maturation barrier of dendritic cells targeted by two essential RNA was not recognized, and the maturation barrier was not recovered. IFNAR1 ^<-/-> It's a tree cell, it's a tree cell. The secondary migration and maturation of dendritic cells are different. These results suggest that the presence of biphasic activation of IFN-α/β in dendritic cells is a key factor in the development of TLR3 signaling pathways. In response to this IFN-α/β-mediated increase in TLR3 activity, the immune response is high, and the organism acquires control mechanisms that indicate the existence of natural immune systems and adaptive immune systems.