感染防御系におけるIFN及びIFN調節因子活性化の役割とその分子基盤の解析

IFN及IFN调节因子激活在感染防御系统中的作用及其分子基础分析

• 批准号: 15019021
• 负责人: 高岡 晃教
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019021/
• 关键词: インターフェロン; p53; 樹状細胞; 抗ウイルス応答; 自然免疫; アポトーシス; TLR3; IRFファミリー

本年度,抗ウイルス免疫応答系においてIFNとp53との新しい関連性を報告した.癌抑制因子であるp53の遺伝子がIFN-α/βによって発現誘導されることを見出した.また,p53はウイルス感染によってリン酸化され,活性化されることも明らかにした.p53欠損細胞では水庖性口内炎ウイルス(VSV)感染によるアポトーシスが阻害され,結果的には上清中のウイルス産生のレベルが野生型細胞の場合と比較して著明に高くなる結果を得た.更にP53欠損マウスが野生型マウスに比べ,VSVに対して感受性であり,また,ウイルスが過剰に増殖し,死亡に至る割合が高いことが見出された.さらに,IFNAR1欠損細胞を用いた解析より,ウイルス感染により産生されるIFN-α/βによって誘導されたp53も同様の役割を担っていることが示された.即ち,ウイルスによって活性化されたp53は感染細胞を迅速かつ効率のよい細胞死をもたらすことによってウイルスの複製や周囲への拡散を抑制することに寄与していると考えられた.一方,IFN-α/βはウイルスのみならず様々な病原体関連分子により樹状細胞において発現が誘導され,樹状細胞の成熟・活性化に重要な役割を担っていることも明らかにした.即ち,マクロファージや樹状細胞においてLPSや二本鎖RNA刺激によりIFN-α/β遺伝子の発現誘導が認められ,その誘導にIRF-3やIRF-7が関与しているという結果を得た.また,ウイルス感染時における樹状細胞の活性化はIFN-α/β依存性であることも見出した.二本鎖RNAの認識受容体であるTLR3とPKRの発現誘導がIFN-α/βにより転写レベルで制御されていることも明らかにした.更に,IFN-α/βはTLR3,PKRのみならず,それ以外にもウイルス認識に関わる分子群の誘導に関わっているという結果をTLR3,PKR欠損マウスを用いた検討から明らかにした.

今年，我们报告了IFN和p53之间在抗病毒免疫反应系统中的新关联。我们发现，抑制癌症p53的基因由IFN-α/β表达。我们还发现，p53被病毒感染磷酸化并激活。 p53缺乏细胞抑制由静水性炎病毒（VSV）感染引起的凋亡，因此，上清液中病毒的产生水平明显高于野生型细胞的凋亡水平。此外，发现缺乏p53的小鼠比野生型小鼠更容易受到VSV的影响，并且病毒生长过多并导致死亡。此外，使用IFNAR1缺陷型细胞进行分析表明，由病毒感染产生的IFN-α/β诱导的p53也起着相似的作用。也就是说，被病毒激活的p53导致感染细胞的快速有效细胞死亡。人们认为这有助于抑制病毒复制并扩散到周围地区。另一方面，IFN-α/β不仅由病毒表达，而且由各种与病原体相关的分子表达，并且在树突状细胞的成熟和激活中起着重要作用。换句话说，可以通过在巨噬细胞和树突状细胞中刺激LP和双链RNA来检测IFN-α/β基因的表达，而IRF-3和IRF-7参与了诱导。我们还发现，病毒感染期间的树突状细胞活化是IFN-α/β依赖性的。我们还透露，TLR3和PKR的表达诱导是双链RNA的识别受体，受IFN-α/β的转录水平调节。此外，我们揭示了IFN-α/β不仅参与使用TLR3和PKR缺陷小鼠的研究，不仅参与了病毒识别的TLR3和PKR的诱导，还参与了参与病毒识别的其他分子。

项目成果

Sakaguchi, S., Negishi, H., Asagiri, M., Nakajima, C., Mizutani, T., Takaoka.A., Honda.K., Taniguchi, T.: "Essential role of IRP-3 in lipopolysaccharide-induced interferon-β gene expression and endotoxin shock."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 860-866 (2

Sakaguchi, S.、Negishi, H.、Asagiri, M.、Nakajima, C.、Mizutani, T.、Takaoka.A.、Honda.K.、Taniguchi, T.：“IRP-3 在脂多糖中的重要作用-诱导干扰素-β基因表达和内毒素休克。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 860-866 (2

Takaoka.A., Taniguchi, T.: "New aspects of IFN-α/β signaling in immunity, oncogenesis and bone metabolism."Cancer Sci.. 94. 405-411 (2003)

Takaoka.A.、Taniguchi, T.：“免疫、肿瘤发生和骨代谢中 IFN-α/β 信号传导的新方面。”Cancer Sci.. 94. 405-411 (2003)

Takaoka.A., Hayakawa, K., Yanai, H., Stoiber, D., Negishi, H., Kikuchi, H., Shibue, T., Honda.K., Taniguchi, T.: "Integration of IFN-α/β signalling to p53 responses in tumor suppression and antiviral defense."Nature. 424. 516-523 (2003)

Takaoka.A.、Hayakawa, K.、Yanai, H.、Stoiber, D.、Negishi, H.、Kikuchi, H.、Shibue, T.、Honda.K.、Taniguchi, T.：“IFN-的整合肿瘤抑制和抗病毒防御中 p53 反应的 α/β 信号传导。“Nature. 424. 516-523 (2003)

Honda.K., Sakaguchi, S., Nakajima, C., Watanabe, A., Yanai, H., Matsumoto, M., Ohteki, T., Kaisho, T., Takaoka.A., Akira, S., Seya, T., Taniguchi, T.: "Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stra

Honda.K.、Sakaguchi, S.、Nakajima, C.、Watanabe, A.、Yanai, H.、Matsumoto, M.、Ohteki, T.、Kaisho, T.、Takaoka.A.、Akira, S.、 Seya, T., Taniguchi, T.：“IFN-α/β 信号传导对双链诱导的树突状细胞成熟的选择性贡献