IRFファミリー転写因子を介した感染防御の分子機構

IRF家族转录因子介导的感染保护分子机制

• 批准号: 19041021
• 负责人: 高岡 晃教
• 金额: $ 9.28万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19041021/
• 关键词: IRF転写因子; ウイルス感染; DNA修飾; 病原体認識受容体; インターフェロン; アポトーシス; p53

これまで多くのIRFファミリーメンバーが病原体認識受容体下流で活性化を受け, 宿主細胞における自然免疫応答に関与することを示してきた. 昨年度, IRF-3やIRF-7の活性化を誘導する細胞質型DNA認識受容体の候補分子としてDAI(DML-1/ZBP1)を同定するに至ったが, 本年度は, このDAIに関する研究をさらに進め, DAIのリガンド特性や活性化機構の解析を行った. その結果, リコンビナントのDAI (DML-1/ZBP1) タンパク質を作製し, in vitroの系においてB型DNAとの直接的な結合を示すことができ, かつこの結合はB型DNAをはじめ, ISD (IFN-stimulatory DNA) や, Z-DNAをとることが知られているpoly(dG-dC)の過剰投与によって競合されることが示された. またDAI(DML-1/ZBP1)の活性化には, リガンドとして少なくとも100bp以上の長いDNAが必要であることおよび, DAI(DML-1/ZBP1)のN末側の2つのZα, Zβドメインに加え, D3ドメインの3つの領域が必要であることも見出した. さらに人工的にDAI(DML-1/ZBP1)分子の二量体を形成することでI型IFNsの発現の誘導がみとめられた.一方で, このようなDAI(DML-1/ZBP1)の細胞質DNA応答における役割はredundantなものであることを示す結果も得られた. 加えて, DAIと共通の保存された領域をもつ宿主由来のタンパク質ADAR1やウイルス由来のE3Lについて検討した結果, 共に細胞内DNA応答について負に制御していることが明らかとなった.

到目前为止，许多IRF家庭成员已被病原体识别受体的下游激活，并已被证明参与了宿主细胞中的先天免疫反应。去年，我们将DAI（DML-1/ZBP1）确定为诱导IRF-3和IRF-7激活的细胞质DNA识别受体的候选分子。在今年，我们进一步进行了对这一DAI的研究，并分析了DAI激活的配体特性和机制。结果，我们产生了重组DAI（DML-1/ZBP1）蛋白，可以直接与体外系统中的B型DNA结合，并且可以使用这种结合来包括B型DNA，ISD（IFN刺激性​​DNA），并且显示出pyly（DG-DC）的过量表明，py Z-DNA是竞争的。还发现，DAI的激活（DML-1/ZBP1）需要至少100 bp长的DNA作为配体，并且除了DAI的N末端（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）上的两个Zα和Zβ域（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）（DML-1/ZBP1）的三个区域还需要D3域的三个区域。此外，检测到诱导I型IFN的表达的DAI（DML-1/ZBP1）分子的人为形成二聚体。另一方面，我们还发现DAI（DML-1/ZBP1）在细胞质DNA反应中的作用是冗余的。此外，我们发现，在检查了宿主衍生的蛋白ADAR1后，该蛋白ADAR1具有与DAI共有的保守区域和病毒衍生的E3L，因此发现它们俩对细胞内DNA反应负面调节。

项目成果

自然免疫応答を誘導する細胞質内DNAセンサーDAI(DLM-1/ZBP1)

DAI (DLM-1/ZBP1)，一种诱导先天免疫反应的细胞质 DNA 传感器

• 发表时间: 2007
• 作者: Erina Kuranaga;Masayuki Miur a;高岡 晃教
• 通讯作者: 高岡 晃教

Identification of DAI (DLM-1/ZBP1) as a cytosolic DNA sensor and actovator of innate immune response.

鉴定 DAI (DLM-1/ZBP1) 作为胞质 DNA 传感器和先天免疫反应的激活剂。

• 发表时间: 2007
• 作者: Asano;J.;中川一路;高岡 晃教
• 通讯作者: 高岡 晃教

Regulation of innate immune responses by DAI (DLM-1/ZBP1) and other DNA-sensing molecules

• DOI: 10.1073/pnas.0801295105
• 发表时间: 2008-04-08
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Wang, ZhiChao;Choi, Myoung Kwon;Taniguchi, Tadatsugu
• 通讯作者: Taniguchi, Tadatsugu

Cytosolic DNA recognition for triggering innate immune responses.

• DOI: 10.1016/j.addr.2007.12.002
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: Advanced drug delivery reviews
• 影响因子: 16.1
• 作者: A. Takaoka;T. Taniguchi

自然免疫系を活性化する細胞質内DNAセンサーの同定

激活先天免疫系统的细胞质 DNA 传感器的鉴定

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaoka;A.;et. al.;高岡 晃教
• 通讯作者: 高岡 晃教