チェックポイントを制御するATM関連蛋白Mec1とその結合因子の作用機序

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真核生物には、遺伝情報を担うDNAを正確に子孫に伝達するため、DNA損傷が生じた場合に細胞周期を一時的に停止させるDNA損傷チェックポイント機構が存在する。DNA損傷チェックポイント機構において中心的な役割を果たしている因子としてATM(ataxia telangiectasia mutated)関連遺伝子が知られている。ATM関連遺伝子として哺乳動物ではATMとATRが存在し、出芽酵母ではATMホモログのTEL1、ATRホモログのMEC1が存在する。ATMはヒトの遺伝病ataxia-telangiectasia (AT)の原因遺伝子として単離され、ATM欠損細胞はDNA二重鎖切断損傷(DSB)に応答したチェックポイント機構の制御に異常を示す。ATR kinase negativeを細胞に大量発現させると、紫外線(UV)やメチルメタンスルホン酸(MMS)に対する応答が異常になることから、ATRはUVやMMSに応答したチェックポイント機構の活性化に必要であることが示唆されている。このようにDNA損傷の種類によるATM、ATRの使い分けがあると考えられる。出芽酵母ではDNA損傷チェックポイント機構の活性化にはMEC1が主要な機能を果たしており、mec1変異株はDNA損傷に応答したチェックポイント機構の活性化に異常を示す。一方、tel1変異株のDNA損傷チェックポイント機構の異常は現在まで報告されていない。ATMがDSBに応答したチェックポイント機構を制御していることから、TEL1もDSBに応答したチェックポイント機構の活性化を制御していることが考えられた。解析の結果、TEL1はフレオマイシン処理に応答したS期チェックポイントの活性化を制御しているが、MMS処理に応答した反応には関与していないことが明らかになった。このことからTEL1によるDNA損傷チェックポイントの制御には、DNA損傷に対する特異性があると考えられる。