p53を介したHDAC阻害剤によるアポトーシス誘導の機序の解明と癌治療への展開
p53を介したHDAC阻害剤によるアポトーシス誘導の機序の解明と癌治療への展開
HDAC抑制剂诱导p53介导的细胞凋亡机制的阐明及其在癌症治疗中的应用
批准号：
14030075
负责人：
照井 健
金额：
$3.14万
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2002 至 --
中文摘要
翻译
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)はヒストンを高アセチル化状態にし,様々な遺伝子の転写を調節することでp53非依存性に抗腫瘍作用を発揮する新規の抗癌剤として注目されている.我々はHDAC阻害剤である酪酸ナトリウム(SB)およびtrichostatin A(TSA)を用いてHDAC阻害剤がp53のアセチル化を高め,さらにアポトーシス関連遺伝子PIG3,NOXAを誘導することを明らかにした.すなわちp53を介したHDACIによるアポトーシス誘導の機序を明確にし,p53遺伝子とHDACIの併用による新しい治療法を確立するための基礎的な検討を加えた.これまでp53のどのリジン残基のアセチル化がどのようなp53の下流遺伝子を誘導するのか明らかでなかったが,HDACIを用いた本研究をモデルとして320と382のリジン残基のアセチル化p53がPIG3とNOXAを誘導することで癌細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした.ところで,従来のp53の抗腫瘍活性を高める併用療法はDNA障害性治療であり,そのp53活性化の機序は非特異的で副作用は大きな問題であった.一方,HDACIはアセチル化によるp53の活性化という特異性があり,本剤の副作用は米国における臨床試験で非常に低いことが明らかになっている.すなわち,本研究の結果として,HDACIとp53の併用による新しいアポトーシス誘導療法の確立が期待できる.
英文摘要
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)はヒストンを高アセチル化状態にし,様々な遺伝子の転写を調節することでp53非依存性に抗腫瘍作用を発揮する新規の抗癌剤として注目されている.我々はHDAC阻害剤である酪酸ナトリウム(SB)およびtrichostatin A(TSA)を用いてHDAC阻害剤がp53のアセチル化を高め,さらにアポトーシス関連遺伝子PIG3,NOXAを誘導することを明らかにした.すなわちp53を介したHDACIによるアポトーシス誘導の機序を明確にし,p53遺伝子とHDACIの併用による新しい治療法を確立するための基礎的な検討を加えた.これまでp53のどのリジン残基のアセチル化がどのようなp53の下流遺伝子を誘導するのか明らかでなかったが,HDACIを用いた本研究をモデルとして320と382のリジン残基のアセチル化p53がPIG3とNOXAを誘導することで癌細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした.ところで,従来のp53の抗腫瘍活性を高める併用療法はDNA障害性治療であり,そのp53活性化の機序は非特異的で副作用は大きな問題であった.一方,HDACIはアセチル化によるp53の活性化という特異性があり,本剤の副作用は米国における臨床試験で非常に低いことが明らかになっている.すなわち,本研究の結果として,HDACIとp53の併用による新しいアポトーシス誘導療法の確立が期待できる.
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MacLachlan TK, Takimoto R, EI-Deily WS: "BRCA 1 directs a selective p53-dependent transcriptional response towards growth arrest and DNA repair targets"Mol Cell Biol. 22. 4280-4292 (2002)
MacLachlan TK、Takimoto R、EI-Deily WS：“BRCA 1 指导针对生长停滞和 DNA 修复目标的选择性 p53 依赖性转录反应”Mol Cell Biol。
MacLachlan TK、Takimoto R、EI-Deily WS：“BRCA 1 指导针对生长停滞和 DNA 修复目标的选择性 p53 依赖性转录反应”Mol Cell Biol。
DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
Takimoto R, MacLachlan T, K., Dicker D T, Niitsu Y, EI-Deily W, S: "BRCAI transcriptionally regulates damaged DNA binding protein (DDB2) in the DNA repair response following UV-irradiation"Cancer Biol&Ther. 1. 177-186 (2002)
Takimoto R、MacLachlan T、K.、Dicker D T、Niitsu Y、EI-Deily W、S：“BRCAI 转录调节紫外线照射后 DNA 修复反应中受损的 DNA 结合蛋白 (DDB2)”癌症生物学
Takimoto R、MacLachlan T、K.、Dicker D T、Niitsu Y、EI-Deily W、S：“BRCAI 转录调节紫外线照射后 DNA 修复反应中受损的 DNA 结合蛋白 (DDB2)”癌症生物学
DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
Miyazaki E, Kato J, Kobune M, Okumura K, Sasaki K, Shintani N, Arosio P, Niitsu Y: "Denatured H-ferritin subunit is a major constituent of haemosiderin in the liver of patients with iron overload"Gut. 50. 413-419 (2002)
Miyazaki E、Kato J、Kobune M、Okumura K、Sasaki K、Shintani N、Arosio P、Niitsu Y：“变性 H-铁蛋白亚基是铁过载患者肝脏中含铁血黄素的主要成分”Gut。
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DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
Takahashi M, Sato T, Sagawa T, Lu Y, Sato Y, Iyama S, Yamada Y, Fukaura J, Takahashi S, Miyanishi K, Yamashita T, Sasaki K, Kogawa K, Kato J, Niitsu Y: "EIB-55K deleted adenovirus expressing EIA-13S by AFP enhance/promoter is capable of highly specific re
高桥 M、佐藤 T、佐川 T、Lu Y、佐藤 Y、井山 S、山田 Y、深浦 J、高桥 S、宫西 K、山下 T、佐佐木 K、小川 K、加藤 J、新津 Y：“EIB-55K 已删除
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DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
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作者：
[]
通讯作者：
Takimoto R, Wang W, Dicker D T, Rastinejad F, Lyssikatos J, EI-Deily W, S.: "The mutant p53-conformation modifying drug, CP-31398, can induce apoptosis of human cancer cells and can stabilize wild-type p53 protein"Cancer Biol&Ther. 1. 38-46 (2002)
Takimoto R、Wang W、Dicker D T、Rastinejad F、Lyssikatos J、EI-Deily W、S.：“突变型 p53 构象修饰药物 CP-31398 可以诱导人类癌细胞凋亡，并可以稳定野生型 p53
Takimoto R、Wang W、Dicker D T、Rastinejad F、Lyssikatos J、EI-Deily W、S.：“突变型 p53 构象修饰药物 CP-31398 可以诱导人类癌细胞凋亡，并可以稳定野生型 p53
DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
ADPリボシル化因子(ARF)の阻害による癌細胞増殖抑制の試み
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批准号：08266256
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项目类别：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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资助金额：$1.09万
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财政年份：1996
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负责人：照井 健
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依托单位：
ADPリボシル化因子(ARF)の阻害による癌細胞増殖抑制の試み
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批准号：08266256
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项目类别：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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资助金额：$1.09万
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财政年份：1996
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负责人：照井 健
-
依托单位：
海外基金