抗ガングリオシド抗体による神経疾患発症の分子機構

抗神经节苷脂抗体导致神经系统疾病发生的分子机制

基本信息

批准号：
15040218
负责人：
結城伸泰
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

有髄神経軸索は髄鞘で覆われ、隣り合う髄鞘の間にランビエ絞輪と呼ばれる間隙がある。絞輪部軸索膜には、ナトリウムチャネルが集簇している。傍絞輪部では、髄鞘と軸索とが固く結合し、イオンチャネルは存在しない。傍絞輪部に隣接する部位にカリウムチャネルが集簇している。活動電位の速やかな伝導のためには、ランビエ絞輪周辺のイオンチャネルの適正な局在化が重要である。軸索型ギラン・バレー症候群では、GM1などの複合型ガングリオシドに対する抗体により、運動神経のナトリウムチャネル機能が障害され、運動麻痺を引き起こすとされている。本研究では、ガングリオシドがランビエ絞輪周辺のイオンチャネル局在化に働くかどうか、検討した。複合型ガングリオシドを欠失するノックアウトマウスの坐骨神経では、傍絞輪部にカリウムチャネルが局在し、軸索と髄鞘との結合に関わる分子であるCasprの発現が低下していた。一部の髄鞘ループが軸索膜から解離しているのを電子顕微鏡で確認し、傍絞輪部構造異常を裏付ける所見を得た。カリウムチャネル局在の異常は、週齢が高くなるにつれて増加した。坐骨神経の運動神経伝導速度は、ガングリオシド欠失マウスで有意に遅延していた。したがって、複合型ガングリオシドの欠失により、傍絞輪部における軸索と髄鞘との結合を維持できず、イオンチャネルの局在が変化し、伝導異常を生じると考えられた。さらに、GMIガングリオシド感作による軸索型ギラン・バレー症候群モデルウサギの病変を検討した。抗GM1抗体価が上昇した運動麻痺発症初期のウサギで、脊髄前根の絞輪部軸索膜上に補体C3フラグメントが沈着し、ナトリウムチャネルは減衰または消失していた。ふたつの異なる動物実験において、複合型ガングリオシドが末梢運動神経の伝導機能に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

髓神经轴突被髓鞘覆盖，并且在相邻的髓鞘鞘之间有一个称为lambier环的缝隙。边缘的轴突膜包含钠通道。在paralimbus中，髓鞘和轴突紧密连接，没有离子通道。钾通道收集在与Para脊柱边缘相邻的部分。为了快速传导作用电位，在Lambier环周围的离子通道的适当定位很重要。在轴突guillain-barré综合征中，针对复杂的神经节苷脂（例如GM1）损害运动神经的功能，导致运动瘫痪。在这项研究中，我们调查了神经毒剂是否在Lambier环周围的离子通道定位作用。在缺乏复杂神经节苷脂的敲除小鼠的坐骨神经中，钾通道位于帕拉林布斯区域，导致CASPR表达降低，CASPR的表达降低，这是一种与轴突和髓磷脂鞘结合的分子。电子显微镜证实，某些髓磷脂环与轴突膜分离，并确认了旁白边缘结构异常的发现。钾通道定位的异常随着年龄的增长而增加。在有缺陷的小鼠中，坐骨神经的运动神经传导率显着延迟。因此，复合神经节苷脂的缺失阻止了轴突和髓囊在paralimbus中的结合，从而导致离子通道的定位改变，从而导致传导异常。此外，由于GMI神经节敏化，我们研究了轴突Guillain-Barre综合征模型中兔子的病变。在运动瘫痪的早期兔子中，抗GM1抗体滴度升高，将补体C3片段沉积在前脊髓的轴突膜上，并减弱或不存在钠通道。在两个不同的动物实验中，我们揭示了复杂的神经节剂在外围运动神经的传导功能中起重要作用。