Study on functions of HEV-1 accessory gene Vpr

HEV-1辅助基因Vpr的功能研究

基本信息

  • 批准号:
    16017304
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

HIV-1Vpr, a virion-associated viral protein 96 amino-acids in length, has multiple biological functions including its nuclear localization activity, arrest at the G2/M phase of the cell cycle, positive and negative regulation of apoptosis.Vpr is essential for the nuclear import of preintegration complex (PIC) in Macrophages, although the role of Vpr in the entry mechanism of PIC remains to be clarified. We firstly demonstrated that Vpr is targeted to the nuclear envelope and then transported into the nucleus by importin a alone in an importin 13-independent manner. Next, we demonstrated that the nuclear import of Vpr is strongly promoted by the addition of the cytoplasmic extract from macrophages but not from monocyte, and the nuclear import activity is lost by immunodepletion of importin q from the cytoplasmic extract. Immature monocytes express importin a at low level by immunoblot analysis and real-time PCR, while the expression of three major importin a isoforms markedly increases … More upon differentiation to macrophages, indicating requirement the expression of importin a for a nuclear import of Vpr. Furthermore, interaction between importin a and Vpr is indispensable not only for the nuclear import of Vpr but also for HIV-1 replication in macrophages. Finally, we demonstrated that the binding of Vpr to importin a that precedes a novel nuclear import process is potential target for therapeutic intervention.On the other hand, we discovered a novel role for Vpr in the selective inhibition of cellular pre-mRNA splicing both in vivo and in vitro. Vpr exerted this effect via interactions not only with the essential splicing factor SAP145 but also with functional spliceosomal complexes. We also found that expression of Vpr selectively inhibit splicing of HIV-1 mRNA, resulting in an accumulation of the 4kb-form of viral mRNA and a decrease in the 2kb-form, and consequently altered the expression of corresponding proteins. Moreover, Vpr enhanced de novo synthesis of virion-associated proteins and increases the virus infectivity. This is the first report to demonstrate that Vpr enhances the virus infectivity via selective inhibition of viral pre-mRNA splicing. Less
HIV-1Vpr是一种与病毒粒子相关的病毒蛋白,全长96个氨基酸,具有多种生物学功能,包括核定位活性、细胞周期G2/M期的停滞、对细胞凋亡的正负调控。Vpr对巨噬细胞整合前复合体(PIC)的核输入是必不可少的,但Vpr在PIC进入机制中的作用尚不清楚。我们首先证明了VPR靶向于核膜,然后通过单独导入a以不依赖于13导入的方式转运到细胞核中。接下来,我们证明了加入巨噬细胞胞浆提取物而不是单核细胞胞浆提取物可以强烈地促进VPR的核进口,而胞浆提取物中Importin Q的免疫耗竭则使VPR的核进口活性丧失。免疫印迹分析和实时荧光定量聚合酶链式反应显示,未成熟单核细胞低水平表达Importin a,而Importin a三种主要亚型的表达显著增加…。进一步分化为巨噬细胞,表明vpr的核进口需要importin a的表达。此外,Importin a和vpr之间的相互作用不仅对于vpr的核输入,而且对巨噬细胞中HIV-1的复制都是不可或缺的。最后,我们证明了VPR与Importin a的结合是治疗干预的潜在靶点。另一方面,我们在体内和体外都发现了VPR在选择性抑制细胞前-mRNA剪接中的新作用。VPR不仅通过与基本剪接因子SAP145相互作用发挥这种作用,还通过与功能性剪接体复合体相互作用发挥作用。我们还发现,VPR的表达选择性地抑制了HIV-1mRNA的剪接,导致4kb形式的病毒mRNA积累,2kb形式的减少,从而改变了相应蛋白的表达。此外,VPR促进了病毒粒子相关蛋白的从头合成,增加了病毒的感染力。这是第一个证明VPR通过选择性地抑制病毒前-mRNA剪接而增强病毒感染性的报告。较少

项目成果

期刊论文数量(43)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A novel role for Vpr of human immunodeficiency virus type 1 as a regulator of the splicing of cellular pre-mRNA
  • DOI:
    10.1016/j.micinf.2005.03.022
  • 发表时间:
    2005-07-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.8
  • 作者:
    Kuramitsu, M;Hashizume, C;Aida, Y
  • 通讯作者:
    Aida, Y
リポソーム
脂质体
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
HIV-1感染を阻害する変異Vprタンパク質及びそれを含む医薬組成物
抑制HIV-1感染的突变型Vpr蛋白及含有该蛋白的药物组合物
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Human immunodeficiency virus type 1 Vpr induces cell cycle arrest at the Gi phase and apoptosis via disruption of mitochondrial function in rodent cells
人类免疫缺陷病毒 1 型 Vpr 通过破坏啮齿动物细胞的线粒体功能诱导细胞周期停滞在 Gi 期并导致细胞凋亡
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Azuma A.;Matsuo A.;Suzuki T.;Kurosawa T.;Zhang X.;Aida Y.
  • 通讯作者:
    Aida Y.
HIV-1 Vprの機能に関する発明
与HIV-1 Vpr功能相关的发明
  • DOI:
  • 发表时间:
    2003
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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    2001
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  • 资助金额:
    $ 9.6万
  • 项目类别:
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  • 财政年份:
    1999
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  • 资助金额:
    $ 9.6万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

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