APSノックアウトマウスは肥満によるインスリン抵抗性を回避できる

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A tyrosine kinase adaptor protein containing pleckstrin homology and SH2 domains(APS)はインスリン刺激により早期に強くチロシンリン酸化される。APSはインスリン標的組織で強く発現しており、特に脂肪組織での発現が高い。しかし、インスリンシグナルにおけるAPS機能は不明である。我々はAPSノックアウトマウスがインスリン感受性を亢進していることを報告した(Diabetes,2003,Minami et al.)。APSがインスリンによるインスリンレセプターのユビキチン化を介在する。インスリン刺激によりAPSはcb1と結合し、cb1はE3ユビキチンリガーゼとして働き、インスリンレセプターのマルチユビキチン化を促進する。このユビキチン化にはAPSのSH2ドメインが必須であるが、PHドメインは必須ではない。また、このユビキチン化にはインスリンレセプターのチロシンキナーゼ活性が必須であるが、インスリンレセプターへのIRS-1の結合は必須ではない。このAPSによるインスリンレセプターのユビキチン化によりインスリンレセプターのdegradatinは影響を受けないが、internlizationは促進される。これらの知見は、APSのインスリンシグナルにおける多面的な役割を示唆するものであると共に、APSのインスリン作用に対する調節作用のメカニズムの一部を説明するものと考える。