概日リズムを駆動する液性出力因子の探索

哺乳類の脳に存在する視交叉上核（SCN）は時刻を生み出しその情報を出力し、全身で起こる様々な行動・生理機能の概日リズムを制御する。その各行動・生理イベントにはSCNの解剖学的な出力様式の違いが存在し、どの SCN 出力がどの概日リズムに必要不可欠であるかは長らく未解決のままであった。しかしながら、過去の研究と申請者らの検討によって、液性情報伝達物質を用いたSCN 液性出力が概日リズム生成において必須であることが分かってきた。そこで申請者は、この概日リズムを駆動する液性出力因子の解明に挑む。本研究では、概日リズム生成を担う液性情報伝達物質の候補として有力な「脳由来神経栄養因子（BDNF）」に注目した。SCNを構成する細胞の多くはGABA作動性であるため、Vgat-Creマウスを用いてSCN特異的にBDNFが脱落したコンディショナルノックアウト（BDNF cKO）マウスを作出した。このマウスの輪回し活動を記録すると、どの個体も明瞭な概日輪回し活動リズムを示し、概日周期は対照群と比べ有意な差は見られなかった。しかしながら、このマウスにSCN神経性出力を外科的に遮断する隔離術を施すと、約24時間の輪回し活動リズムが消失した。野生型を含めた対照群に同様の隔離術を施しても、概日輪回し活動リズムは維持されることから、BDNFが概日リズムを駆動する決定的な物質である可能性がある。SCNからのBDNFを介した出力が概日リズムに必要不可欠であることを検証するため、SCNのin vivo神経活動モニタリングや、SCNでBDNF発現をレスキューするAAVを構築し、実験を進めた。

哺乳類の脳に存在する視交叉上核（SCN）は時刻を生み出しその情報を出力し、全身で起こる様々な行動・生理機能の概日リズムを制御する。その各行動・生理イベントにはSCNの解剖学的な出力様式の違いが存在し、どの SCN 出力がどの概日リズムに必要不可欠であるかは長らく未解決のままであった。しかしながら、過去の研究と申請者らの検討によって、液性情報伝達物質を用いたSCN 液性出力が概日リズム生成において必須であることが分かってきた。そこで申請者は、この概日リズムを駆動する液性出力因子の解明に挑む。本研究では、概日リズム生成を担う液性情報伝達物質の候補として有力な「脳由来神経栄養因子（BDNF）」に注目した。SCNを構成する細胞の多くはGABA作動性であるため、Vgat-Creマウスを用いてSCN特異的にBDNFが脱落したコンディショナルノックアウト（BDNF cKO）マウスを作出した。このマウスの輪回し活動を記録すると、どの個体も明瞭な概日輪回し活動リズムを示し、概日周期は対照群と比べ有意な差は見られなかった。しかしながら、このマウスにSCN神経性出力を外科的に遮断する隔離術を施すと、約24時間の輪回し活動リズムが消失した。野生型を含めた対照群に同様の隔離術を施しても、概日輪回し活動リズムは維持されることから、BDNFが概日リズムを駆動する決定的な物質である可能性がある。SCNからのBDNFを介した出力が概日リズムに必要不可欠であることを検証するため、SCNのin vivo神経活動モニタリングや、SCNでBDNF発現をレスキューするAAVを構築し、実験を進めた。