成体神経幹細胞の運命決命を司る海馬回路網からの入力機構を解明する分子生理学研究

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「人間の脳の細胞数は、子供のころにピークに達した後に、年をとるとともに衰える一方である」と考えられてきた。ところが、近年、記憶にかかわる海馬においては、どんなに年をとっても新しくニューロンが生み出されていることが発見され、この現象が大いに注目されている。申請者らは、これまでに、ネスチン-GFPトランスジェニックマウスを使用することで、成体海馬には分化段階の異なる2種類の神経幹細胞(タイプ1とタイプ2)が存在していることを示し、急性脳スライス内でこれらの細胞を同定し、蛍光顕微鏡下で狙いを定めて膜電流記録用の微小ガラスピペットを接着させる技術を開発してきた。本研究のポイントは、成体脳において、海馬回路網が、新生ニューロンの分化過程をどのように制御しているかについて、分子生理学的に明らかにする点にある。本研究により、タイプ2神経幹細胞に、GABA線維の入力があることが判明した。そして、特に、学習記憶時などに海馬に観察されるシータ波による電気刺激によって、タイプ2神経幹細胞にGABA性膜電流応答が誘起されることが判明した。また、抗体電子顕微鏡観察により、GABA線維がタイプ2神経幹細胞に到達していることが示唆された。阻害薬を用いた薬理解析により、この神経刺激を仲介している分子がGABA_A受容体であることが示された。GABA刺激の後、タイプ2神経幹細胞にカルシウム応答が誘起されることを顕微鏡画像イメージング解析により確認した。この刺激によりニューロンへの終末分化が促進されることが推定されたため、GABA系に作用する薬剤(作動薬と阻害薬)をマウスに投与した。この結果、GABA刺激により、タイプ2神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが確かめられた。本研究で得られた結果から、学習行動により海馬でシータ波が発生することにより、新生ニューロン数が増加することが推定された。