神経細胞の生存を支えるレトログレードシグナルの解明に関する細胞工学研究

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アルツハイマー病などの認知症においては、老人班の蓄積に端を発して神経細胞が変性し、神経細胞死が誘導されることにより神経回路が障害され、認知機能の破綻が進行する。神経細胞死が誘導されるメカニズムを知り、この機構を食い止めるシグナルを特定することができれば、神経の変性が緩和できると考えられる。本研究では、申請者らが海馬新生ニューロン研究から発見をした神経細胞の生存をサポートする軸索末端から細胞体へ逆行性に伝達されるシグナルをレトログレード生存シグナルと定義し、その正体を明らかにする研究を行った。動物モデル系としては、新生ニューロンの神経伝達（シナプス放出とのそのリサイクリング）を特異的に阻害することができる新生ニューロン特異的テタヌストキシン発現マウスを使用して研究を実施した。また、このモデルマウス系に加えて、アルツハイマー病モデルマウスや、ドーパミンニューロン特異的テタヌストキシン発現マウスを利用した。これらのモデルマウスのニューロンにおいては、軸索部位におけるシナプス顆粒のターンオーバーに異常がありオートファジーの機構がうまく働かないことも判明し、毒性タンパク質の処理がうまく行かないために、神経細胞の変性が誘導されていることが認められた。神経保護的なグリア細胞の助けを借りて、毒性タンパク質を処理することによって、神経変性に至る過程が食い止められていることも示唆された。今後神経細胞死を防ぐシグナルを明らかにしていくために、神経細胞ならびにグリア細胞の遺伝子発現動態をシングルセルのレベルで明らかにするために、細胞ソーティングなどを用いた細胞分離手技の開発を進めた。