細胞質mRNAスプライシングによる小胞体ストレス応答の制御

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細胞が小胞体ストレスを受けると、XBP1の前駆体測Aがスプライシングされて成熟型mRNAとなり、この成熟型mRNAから活性型転写因子pXBP1(S)が翻訳されて標的遺伝子の転写を活性化することで小胞体ストレス応答が誘導される。このXBP1のスプライシングは細胞質スプライシングと呼ばれ、従来よく知られている核で起こるスプライシングとは異なる新規のスプライシング機構である。細胞質スプライシングと核スプライシングは分子機構が全く異なるだけでなく、その生物学的意義にも大きな違いが存在する。すなわち、細胞質スプライシングであれば、細胞質で翻訳に供している測Aを細胞内外の状況に応じてそのままスプライシングして別のタンパク質をコードするように変化させることができるため、非常に迅速かつ無駄なく応答することが可能である。前年度の研究によって、細胞質スプライシングを受ける前の前駆体測Aには、活性型転写因子pXBP1(S)の分解を促進する負の制御因子pXBP1(U)がコードされていることを明らかにした。今年度は、pXBP1(U)が小胞体ストレス応答を制御する別の転写因子の発現も調節しているかどうか調べた。哺乳類の小胞体ストレス応答には、IRE1-XBP1経路の他にATF6経路とPERK経路が存在し、それぞれATF6とATF4という特異的転写因子によって制御されている。pXBP1(U)とこれらの転写因子の関係について調べたところ、pXBP1(U)はATF6に結合してその分解を促進していること、ATF4に関しては結合しないし、その発現にも影響を与えないことを見いだした。ATF6がXBP1の転写を誘導することを既に見いだしており、これらのことからATF6経路とIRE1-XBP1経路がcross-talkによって互いに密接に制御し合っていることが明らかとなった。