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モルヒネを超える新規オピオイド性鎮痛アルカロイドの探索と創製

寻找和创造超越吗啡的新型阿片类镇痛生物碱

基本信息

批准号：
17035016
负责人：
高山廣光
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

熱帯産アカネ科植物Mitragyna speciosaからオピオイド受容体を介した鎮痛作用を発現するインドールアルカロイド7-hydroxymitragynineを見いだした。モルヒネとは基本骨格が全く異なる新しいタイプの本鎮痛作用発現アルカロイド類をリードとすることにより、生体内においてレセプターサブタイプに選択的でより強力なオピオイドリガンドの創製と、これを利用したオピオイド受容体におけるリガンド-受容体間の相互作用の分子機構の解析を計画した。各種誘導体を用いた構造活性相関研究により、7位の水酸基が受容体結合能に大きな影響を持っていることが示唆された。そこで、ベンゼン環部へ各種官能基を導入した各種7-ヒドロキシ誘導体を合成し、置換基の違いによる構造活性相関の検討を行った。Mitragynineをethylene glycol存在下PhI(OCOCF_3)_2と反応させると、2位と7位でethylene glycolが架橋した化合物を与える新規反応を見い出した。インドール環β位は求電子剤に対する反応性が高いため、インドールの形のままでは芳香環修飾が困難であったが、これを利用してベンゼン環上10位に各種置換基(各種ハロゲン、酸素官能基、ニトロ基など)を導入後、還元的にインドール体に戻し、さらにそれぞれの7-ヒドロキシインドレニン体へと変換することに成功した。合成した化合物類についてオピオイド活性評価を行った結果、1)ベンゼン環上にフッ素を導入した化合物はオピオイド受容体フルアゴニストであり、その中の一つはモルヒネの約20倍の強力なオピオイド受容体アゴニスト活性を発現する、2)モルヒネと異なり、μ受容体ばかりでなくκ受容体にも作用していることなどが明らかとなった。また、上記7-hydroxymitragynineのin vivoでの活性評価を実施し、その有効性を示すことができた。

Hot 帯 production アカネ plants Mitragyna speciosa からオピオイドを interface by let body した analgesic action を発 now するインドールアルカロイド 7 - hydroxymitragynine を see いだした. Basic skeleton モルヒネとはがく all different なる new しいタイプの this analgesic action 発 presently アルカロイド class をリードとすることにより, born in vivo においてレセプターサブタイプに sentaku of でより powerful なオピオイドリガンドの created と, これを using したオピオイド by let body におけるリガンド - let の between body Interaction <s:1> molecular structure <e:1> analysis を project たた. Various inductor を with いた tectonic activity phase masato により, seven の water acid base が by binding energy for body に big きな influence を hold っていることが in stopping された. そこで, ベンゼンへ various ring department of functionality を import した various 7 - ヒドロキシ inductor を synthetic し, replacement の violations いによる tectonic active phase masato の検 line for をった. Mitragynine を ethylene glycol in the presence of PhI (OCOCF_3) _2 と anti 応させると, two と seven で ethylene glycol が bridging しをた compounds with える new rules against 応を see い out した. Beta a はインドール ring for electronic tonic にす seaborne る anti 応が high いため, インドールの form のままでは aromatic ring modified が difficult であったが, これを using してベンゼン ring 10 に variety of replacement (various ハロゲン, acid element of functionality, ニトロ base など) を after import, also yuan にインドール body に戻し, さらにそれぞ Youdaoplaceholder0 7-ヒドロキシヒドロキシドレニドレニドレニドレニへと body へと change するとにとにとに success たた. Synthetic した compound class についてオピオイド activity evaluation 価を line った results, 1) ベンゼン ring にフッ element を import した compound はオピオイド by let body フルアゴニストであり, そのの one つはモルヒネの is about 20 times の powerful なオピオイド by let body アゴニスト active を発 now する, 2) モルヒネと different なり, Mu by the capacity of body ばかりでなく kappa by let body predominate にも role していることなどが Ming らかとなった. 7 また, remember - hydroxymitragynine の in vivo での activity evaluation 価を be し, その have sharper sex を shown すことができた.