新規NMDA受容体チャネルブロッカー探索による脳機能改善薬の創製

NMDA受容体を分子標的としたポリアミン系チャネルブロッカーを開発し、脳機能改善薬のリード化合物創製を目指した。前年度の研究で、既存の開発中薬剤であるメマンチンの10倍程度の活性を持つジヒドロジベンゾアジピン-ホモスペルミン結合体(IC50=0.072μM)を見出した。しかし本シード化合物は体内動態、特に脳組織への移行性に問題を残した。そこで、活性を保持した脂溶性の高い化合物の探索研究を実施した。脂溶性を高めるため、シード化合物中のジヒドロジベンゾアジピン環にハロゲンを導入した誘導体を合成した。さらに、シード分子中の二つの2級アミンを環状構造を利用してアルキル化した化合物を数段階にて調製した。さらに、シード分子中のアミノ基を炭素原子に置き換えた化合物などを多数合成した。また、もう一つのシード分子(TB-3-4:トリベンジルスペルミン)のベンジル基をジヒドロジベンゾアジピンに置き換えた数種の化合物も合成した。これら化合物の活性評価の結果、TB-3-4誘導体においては活性が消失したが、ハロゲンを導入した化合物とアミノ基を炭素原子に置き換えた化合物類では、チャネルブロッカーとしての活性が保持された。今後、より詳細な生物活性評価と分子修飾による動態改善を行い、脳機能改善薬のリード化合物創製を目指す予定である。

NMDA受容体を分子標的としたポリアミン系チャネルブロッカーを開発し、脳機能改善薬のリード化合物創製を目指した。前年度の研究で、既存の開発中薬剤であるメマンチンの10倍程度の活性を持つジヒドロジベンゾアジピン-ホモスペルミン結合体(IC50=0.072μM)を見出した。しかし本シード化合物は体内動態、特に脳組織への移行性に問題を残した。そこで、活性を保持した脂溶性の高い化合物の探索研究を実施した。脂溶性を高めるため、シード化合物中のジヒドロジベンゾアジピン環にハロゲンを導入した誘導体を合成した。さらに、シード分子中の二つの2級アミンを環状構造を利用してアルキル化した化合物を数段階にて調製した。さらに、シード分子中のアミノ基を炭素原子に置き換えた化合物などを多数合成した。また、もう一つのシード分子(TB-3-4:トリベンジルスペルミン)のベンジル基をジヒドロジベンゾアジピンに置き換えた数種の化合物も合成した。これら化合物の活性評価の結果、TB-3-4誘導体においては活性が消失したが、ハロゲンを導入した化合物とアミノ基を炭素原子に置き換えた化合物類では、チャネルブロッカーとしての活性が保持された。今後、より詳細な生物活性評価と分子修飾による動態改善を行い、脳機能改善薬のリード化合物創製を目指す予定である。