オピオイド受容体サブタイプを分子標的とする機能性コリナンテ型アルカロイドの開発

モルヒネとは基本骨格が異なる新しいタイプの鎮痛性インドールアルカロイド類の探索と、これをリード分子とすることによるレセプターサブタイプに選択的でより強力なオピオイドリガンドの創製、さらにこれを利用したオピオイド受容体におけるリガンド-受容体間の相互作用の分子機構の解析を目指して研究を進めた。ミトラガイナアルカロイドである7-Hydroxymitragynineをリードとして各種誘導体を合成し、その活性をin vitro, in vivoで評価した。その結果、経口投与で、モルヒネの240倍と極めて強力な抗侵害作用を有する化合物の創製に成功した(特許出願)。本アルカロイドの各種誘導体を調製し、これらを用いた構造活性相関研究を行った結果、ミトラガイナアルカロイドの作用発現要素(ファルマコフォア)を解明した。また、7-Hydroxymitragynineの側鎖18位に水酸基を持つ化合物を不斉全合成し、この18位水酸基に蛍光および光親和性標識基に代表される機能性官能基を導入し、これを用いることによる、オピオイド受容体との結合実験を目指した。さらに、オピオイド作用が明らかとなった新規3量体型インドールアルカロイドの全合成に取り組み、本化合物の効率的な供給ルートを確立した。

モルヒネとは基本骨格が異なる新しいタイプの鎮痛性インドールアルカロイド類の探索と、これをリード分子とすることによるレセプターサブタイプに選択的でより強力なオピオイドリガンドの創製、さらにこれを利用したオピオイド受容体におけるリガンド-受容体間の相互作用の分子機構の解析を目指して研究を進めた。ミトラガイナアルカロイドである7-Hydroxymitragynineをリードとして各種誘導体を合成し、その活性をin vitro, in vivoで評価した。その結果、経口投与で、モルヒネの240倍と極めて強力な抗侵害作用を有する化合物の創製に成功した(特許出願)。本アルカロイドの各種誘導体を調製し、これらを用いた構造活性相関研究を行った結果、ミトラガイナアルカロイドの作用発現要素(ファルマコフォア)を解明した。また、7-Hydroxymitragynineの側鎖18位に水酸基を持つ化合物を不斉全合成し、この18位水酸基に蛍光および光親和性標識基に代表される機能性官能基を導入し、これを用いることによる、オピオイド受容体との結合実験を目指した。さらに、オピオイド作用が明らかとなった新規3量体型インドールアルカロイドの全合成に取り組み、本化合物の効率的な供給ルートを確立した。