オピオイド受容体サブタイプを分子標的とする機能性コリナンテ型アルカロイドの開発

针对阿片受体亚型的功能性 Corinante 型生物碱的开发

• 批准号: 18032019
• 负责人: 高山 廣光
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032019/
• 关键词: オピオイド; 鎮痛作用; アルカロイド; 構造活性相関; 構造修飾; アカネ科; 全合成; モルヒネ

モルヒネとは基本骨格が異なる新しいタイプの鎮痛性インドールアルカロイド類の探索と、これをリード分子とすることによるレセプターサブタイプに選択的でより強力なオピオイドリガンドの創製、さらにこれを利用したオピオイド受容体におけるリガンド-受容体間の相互作用の分子機構の解析を目指して研究を進めた。ミトラガイナアルカロイドである7-Hydroxymitragynineをリードとして各種誘導体を合成し、その活性をin vitro, in vivoで評価した。その結果、経口投与で、モルヒネの240倍と極めて強力な抗侵害作用を有する化合物の創製に成功した(特許出願)。本アルカロイドの各種誘導体を調製し、これらを用いた構造活性相関研究を行った結果、ミトラガイナアルカロイドの作用発現要素(ファルマコフォア)を解明した。また、7-Hydroxymitragynineの側鎖18位に水酸基を持つ化合物を不斉全合成し、この18位水酸基に蛍光および光親和性標識基に代表される機能性官能基を導入し、これを用いることによる、オピオイド受容体との結合実験を目指した。さらに、オピオイド作用が明らかとなった新規3量体型インドールアルカロイドの全合成に取り組み、本化合物の効率的な供給ルートを確立した。

Basic skeleton モ ル ヒ ネ と は が different な る new し い タ イ プ の analgesia sex イ ン ド ー ル ア ル カ ロ イ ド の explore と, こ れ を リ ー ド molecular と す る こ と に よ る レ セ プ タ ー サ ブ タ イ プ に sentaku of で よ り powerful な オ ピ オ イ ド リ ガ ン ド の drafted, さ ら に こ れ を using し た オ ピ オ イ ド by let body に お け る リ ガ ン ド - by the body Analysis of the molecular structure of the <s:1> interaction <e:1> を objective to the て study を enter めた. ミ ト ラ ガ イ ナ ア ル カ ロ イ ド で あ る 7 - Hydroxymitragynine を リ ー ド と し て various inductor を synthetic し, そ を の activity in vitro, in vivo で review 価 し た. そ の results, cast and で 経 mouth, モ ル ヒ ネ の 240 times と extremely め て resistance strong な disoperation を have す の る compounds created に successful し た (a special). This ア ル カ ロ イ ド の を し modulation induced body, こ れ ら を with い た tectonic active phase masato を line っ た results, ミ ト ラ ガ イ ナ ア ル カ ロ イ ド の role 発 elements (フ ァ ル マ コ フ ォ ア) を interpret し た. ま た, 7 - Hydroxymitragynine の side chain acid base を 18 に water hold all synthetic し を not 斉 つ compounds, こ の 18 water acid radical に 蛍 light お よ び light affinity logo base に representative さ れ る functional of functionality を import し, こ れ を with い る こ と に よ る, オ ピ オ イ ド by let body と の combination be 験 を refers し た. さ ら に, オ ピ オ イ ド role が Ming ら か と な っ た new rules 3 quantity size イ ン ド ー ル ア ル カ ロ イ ド の fully synthetic に み り group, this compound の sharper rate な supply ル ー ト を establish し た.

项目成果

First asymmetric total syntheses of (-)-subincanadines a and B, skeletally rearranged pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids in aspidospermasubincanum.

• DOI: 10.1021/ol061908i.s001
• 发表时间: 2006
• 期刊: Organic letters
• 影响因子: 5.2
• 作者: Kenta Suzuki;H. Takayama

Investigation and Synthesis of Novel Analgesic Indole Alkaloids in Rubiaceous Medicinal Plants.

红花药用植物中新型镇痛吲哚生物碱的研究与合成。

• 发表时间: 2007
• 作者: T. Shigeyama;et. al.;M. Kitajima;H.Takayama;M.Kitajima;K.Matsumoto;K.Matsumoto;K.Suzuki;H. Takayama
• 通讯作者: H. Takayama

Indole Alkaloid Derivatives Having Opioid Receptor Agonistic Effect, and Therapeutic Compositions and Methods Relating to Same

具有阿片受体激动作用的吲哚生物碱衍生物以及与其相关的治疗组合物和方法

• 发表时间: 2008

天然物化学 植物編

天然产物化学植物版

• 发表时间: 2007
• 作者: Kita;Yasuyukie;et. al. (分担)
• 通讯作者: et. al. (分担)

Partial agonistic effect of 9-hydroxycorynantheidine on μ-opioid receptor in the guinea-pig ileum

• DOI: 10.1016/j.lfs.2005.09.030
• 发表时间: 2006-04-04
• 期刊: LIFE SCIENCES
• 影响因子: 6.1
• 作者: Matsumoto, K;Takayama, H;Horie, S
• 通讯作者: Horie, S