抗腫瘍活性天然物の合成と分子生物学研究用ツールの開発

抗肿瘤活性天然产物的合成及分子生物学研究工具的开发

• 批准号: 17035052
• 负责人: 前崎 直容
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035052/
• 关键词: murisolin; longimicin D; ヒトがん細胞パネル; COMPARE分析; アセトゲニン; NBD-solamin; clavilactone D; プロテインキナーゼ阻害作用

抗腫瘍活性天然物の効率的な合成法を確立し、これを基盤技術として分子生物学研究用ツールを開発することを目的に研究を展開し、その結果以下に示す成果を得た。1)Murisolin類縁体及びLongimicin Dの不斉全合成がん細胞に対して強い細胞毒性を示すアセトゲニン類の基本的合成法を確立するため、独自に開発したpoly-THFユニットの立体選択的合成法を応用してmurisolinとlongimicin Dの初めての不斉全合成を達成した。また、murisolinのTHF環部の立体異性体を合成し、ヒトがん細胞パネル評価とCOMPARE分析を依頼し、39種のヒトがん細胞に対してフィンガープリントの収集、並びに、類縁体間や既存薬とのCOMPARE分析により作用機作の比較を行った。2)蛍光標識化アセトゲニン類の合成アセトゲニン類はミトコンドリアの複合体Iに存在する酸化還元酵素を阻害することにより細胞毒性を示すとされているが、酵素阻害作用と細胞毒性の構造活性相関は必ずしも一致しない。そこで、アセトゲニン類の細胞透過性や分布を明らかにするために、アセトゲニンの蛍光標識化を検討した結果、NBD-solaminの合成に成功した。また、蛍光顕微鏡を用いて細胞内動態を調査した。3)Clavilactone Dの合成研究がんの転移、血管新生などを促進する上皮細胞増殖因子(EGF)受容体の情報伝達に関わるプロテインキナーゼを阻害する作用を持つclavilactone Dの基本合成経路を確立すべく検討を行った。その結果、将来ベンゾキノン部を構築するために必要な五置換ベンゼン鍵中間体のラセミ合成に成功した。

The synthetic method of anti-tumor active natural substance was established, and the basic technology was developed for molecular biology research. The results are shown below. 1)Murisolin and Longimicin D were synthesized completely without any reaction to the cytotoxicities of these compounds. The basic synthetic method of Murisolin and Longimicin D was established and the stereoselective synthetic method of Murisolin and Longimicin D was developed independently. The synthesis of stereoisomers of murisolin in THF ring was studied by COMPARE analysis, and 39 kinds of stereoisomers were compared by COMPARE analysis. 2) The synthesis of photo-identified enzymes and the synthesis of photo-identified enzymes and the presence of photo-identified complexes I inhibit the activity of acid-reducing enzymes and inhibit the activity of cytotoxics. The results of this study indicate that NBD-solamin synthesis is successful. In addition, light microscopy is used to investigate intracellular dynamics. 3)The synthesis of Clavilactone D was studied in order to establish the basic synthetic pathway of Clavilactone D and to establish the mechanism for inhibiting the expression of EGF receptor information. As a result, the synthesis of the necessary five-substitution intermediate was successfully carried out.

项目成果

Systematic Syhthesis of Diastereomeric THF-ring Cores and Total Synthesis of Antitumor Annoriaceous Acetogenins

非对映异构体THF环核心的系统合成及抗肿瘤Annoriaceous Acetogenins的全合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: Synlett (in press)
• 作者: R.Yanada;et al.;山田 健一;山田 健一;山田 健一;山田 健一;山田 健一;山田 健一;S.C.Gangloff;Y.Fujimoto;Y.Fujimoto;K.Fukase;H.Tokimoto;Koudai Tanaka;Seigo Okugawa;Michiko Sasaki;Hiroaki Tominaga;Naoyoshi Maezaki
• 通讯作者: Naoyoshi Maezaki

First total synthesis of longimicin D

• DOI: 10.1002/ejoc.200500850
• 发表时间: 2006-03
• 期刊: European Journal of Organic Chemistry
• 影响因子: 2.8
• 作者: Hiroaki Tominaga;N. Maezaki;Minori Yanai;N. Kojima;D. Urabe;R. Ueki;Tetsuaki Tanaka

Total Synthesis of Murisolins and Evaluation of Tumor‐Growth Inhibitory Activity.

Murisolins 的全合成和肿瘤生长抑制活性的评价。

• DOI: 10.1002/chin.200615211
• 发表时间: 2006
• 作者: N. Maezaki;Hiroaki Tominaga;N. Kojima;Minori Yanai;D. Urabe;R. Ueki;Tetsuaki Tanaka;T. Yamori
• 通讯作者: T. Yamori