CHPによるNa十/H+交換輸送体NHE1活性化機構の解明

CHP 阐明 Na/H+ 交换转运蛋白 NHE1 的激活机制

基本信息

  • 批准号:
    17048016
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

動物細胞のNa^+/H^+交換輸送体NHE1はあらゆる組織に普遍的に存在し、Na^+濃度勾配をエネルギーとしてH^+を排出する二次性能動輸送体であり、増殖因子や浸透圧変化など多様な刺激に応答して活性調節を受ける。NHE1欠損マウスは成長速度が遅いだけでなく、運動失調やてんかん発作などにより約90%が致死で、NHE1が高次の生理機能に重要な役割を果たしていることを示唆している。このNHE1の活性化にはカルシニューリンB類似蛋白質CHPがNHE1のC末端細胞質ドメインに結合することが必須である。そこで本研究では、ヒト由来CHP1とNHE1のC末端細胞質ドメインとの複合体の立体構造をNMRによって決定することで、NHE1活性化機構の解明を目指した。平成18年度は平成17年度に決定したCHP1-NHE1複合体のNMR構造を詳細に解析するとともに、変異体を用いた結合実験から、CHPによるNHE1認識機構とNHE1活性化機構を検討した。NHE1は約5ターンからなる両親媒性ヘリックスを形成し、4つのEFハンドで形成されるCHP1の大きな疎水性の溝と相互作用していた。相互作用面は1800Å^2を超える非常に広いものであり、これはCHP1とNHE1が強固な複合体を形成するという実験事実と一致した。複合体の全体的な構造はカルシニューリンA-カルシニューリンB(CNA-CNB)複合体の構造と似ており、CNA-CNBでは相互作用部位がCNBのNドメインからCドメインに及んでいるのに対し、NHE1とCHP1の相互作用部位はCHP1のCドメインに限定されていた。NHE1ペプチド単独での構造解析などから、CHP1はNHE1のC末端細胞質ドメインに結合することでNHE1のヘリックス構造を安定化し、NHE1の細胞質ループとの相互作用などの高次の複合体の形成を促進することでNHE1を活性化していると考えられた。
Na^+/H^+ exchanger NHE1 in animal cells is ubiquitous in tissues, and Na^+ concentration is coordinated with H^+ excretion. Secondary active transporter NHE1 is regulated by multiple stimuli such as proliferation factor and osmotic pressure. NHE1 is deficient in growth rate, ataxia, death rate is about 90%, and NHE1 is important for high-level physiological functions. The activation of NHE1 requires the binding of CHP, a B-like protein, to the cytoplasmic C-terminal region of NHE1. This study was aimed at determining the stereo structure of the C-terminal cytoplasmic complex of CHP1 and NHE1 by NMR and elucidating the mechanism of NHE1 activation. The NMR structure of CHP1-NHE1 complex was determined in 2018 and discussed in detail in 2017. NHE1 is about 5 minutes away from the formation of affinity, 4 minutes away from the formation of CHP1 and 5 minutes away from the formation of affinity. The interaction plane is 1800 2 The overall structure of the complex is similar to that of CNA-CNB complex. The interaction site of CNA-CNB is limited by the interaction site of CNB and CHP1. The structural analysis of NHE1 protein alone, CHP1 binding to NHE1 C-terminal cytoplasm, stabilization of NHE1 protein structure, interaction of NHE1 cytoplasm, promotion of formation of high-order complex, activation of NHE1 protein, etc.

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Solution structure of the peptidoglycan binding domain of B. subtilis cell wall lyticenzyme CwlC : Characterization of the sporulation-related repeats by NMR
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Numata;T.;Fukai;S.;Ikeuchi;Y;Suzuki;T.;Nureki;O.;Y.Tanaka;M.Mishima;Y.Tanaka;K.Furuita;Toshitatsu Kobayashi;Emiko Iida;Yuki Sudo;Kazuhiko Nakatani;Masaki Mishima
  • 通讯作者:
    Masaki Mishima
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  • DOI:
    10.1080/15257770600686154
  • 发表时间:
    2006-01-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.3
  • 作者:
    Tanaka, Yoshiyuki;Yamaguchi, Hiroshi;Ono, Akira
  • 通讯作者:
    Ono, Akira
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Numata;T.;Fukai;S.;Ikeuchi;Y;Suzuki;T.;Nureki;O.;Y.Tanaka;M.Mishima;Y.Tanaka;K.Furuita;Toshitatsu Kobayashi;Emiko Iida;Yuki Sudo
  • 通讯作者:
    Yuki Sudo
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kubo;M.;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
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  • DOI:
    10.1007/s10858-006-9057-2
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.7
  • 作者:
    Kyoko Furuita;M. Mishima;C. Kojima
  • 通讯作者:
    C. Kojima
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