Nox1遺伝子に由来した活性酸素によるヒト発癌の制御機構の解明

阐明Nox1基因活性氧对人类致癌作用的控制机制

• 批准号: 18012019
• 负责人: 鎌田 徹
• 金额: $ 6.91万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012019/
• 关键词: Nox1; Ras; Nox4; MAPK; GATA-6; VEGF; 発癌; cell cycle; 癌; 活性酸素; レドックスシグナル; 大腸癌; MAPkinase

本研究は,ヒト癌の発生過程における活性酸素産生遺伝子Noxファミリーの生理的意義を解明し,癌治療・診断・予防の基礎を確立することを旨とする。我々の過去数年間の研究により,Nox1が,Ras-MAP経路を介してRas発癌を媒介し,またNox1やNox4が大腸癌や膵癌において高発現し,抗アポプトシス活性を示すことが明らかになった。このことから,Noxファミリーは,癌化形質の維持に必須であることが推察された。本研究の前期では,Nox1によるLMW-PTP-Rhoを介したRas癌細胞の形態と接着の分子機構を解明した。また,Nox1の転写因子として,GATA-6を同定し,Ras-MAPKを介したリン酸化による調節機構を突き止めた。後期に相当する本稿では,1)Nox1によるVEGFの発現調節,2)メラノーマにおけるNox4の増殖制御機構,3)GATA-6によるNox1発現誘導の生理的意義について,大きな進展がみられた。項目1:RasVal-12-ERK経路による転写因子Sp1を介したVEGFの発現誘導は,Ras癌細胞の増殖・浸潤に重要である。Nox1の産生するROSは,RasVal12によるERKの恒常的活性化を維持して,VEGF発現の亢進に寄与することを明らかにした(Oncogene,in press,2008)。項目2:Nox4が,G_2-M cell cycle progressionを駆動してメラノーマ細胞の増殖を促進することを明らかにした。Nox4を阻害すると,cdc25cが高度リン酸化を受けて,14-3-3蛋白と結合する結果,cdk1が不活化され,G_2-M arrestを招くことを明きからにした(投稿中)。項目3:大腸癌細胞で,Ras-ERK経路の活性化により,GATA-6がリン酸化されNox1の転写が誘導される。この際,GATA-6のリン酸化が,細胞増殖に寄与する少なくともひとつの因子であることが示された(Oncogene,in press,2008)。

This study aims to clarify the physiological significance of Nox protein, an active acid producing gene, in cancer development and to establish the basis for cancer treatment, diagnosis and prevention. In our research over the past few years,Nox1 and Ras-MAP pathways mediate Ras cancer, and Nox1 and Nox4 have been found to be highly active in colorectal cancer and cancer. This is the first time that cancer has been detected. In the previous study,Nox1 and LMW-PTP-Rho mediated the morphological and subsequent molecular mechanisms of Ras cancer cells. Nox1 gene expression factor,GATA-6 gene expression factor,Ras-MAPK gene expression factor, Ras-MA In the later part of this paper, 1) the regulation of VEGF expression in Nox1, 2) the mechanism of proliferation control in Nox4, 3) the physiological significance of induction of Nox1 expression in GATA-6, and the progress of large number of genes were discussed. Project 1:RasVal-12-ERK pathway, transcription factor Sp1 mediates VEGF expression induction and is important for proliferation and invasion of Ras cancer cells. ROS production due to NOx1, constant ERK activation due to RasVal12, and increased VEGF production due to VEGF activation are also noted (Oncogene,in press,2008). Item 2:Nox4, G_2-M cell cycle progression Nox4 is blocked, cdc25c is highly acidified, 14 -3-3 protein binds, cdk1 is inactivated, and G_2-M arrest is activated. Item 3: Activation of Ras-ERK pathway in colorectal cancer cells,GATA-6 phosphorylation and induction of Nox1 expression. At the same time,GATA-6 is released and acidified, and cell proliferation is mediated by a small number of factors (Oncogene,in press,2008).

项目成果

NADPHオキシターゼ(Nox)1遺伝子のRas/ERKシグナルによる発現制御の分子機構

Ras/ERK信号调控NADPH氧化酶(Nox)1基因表达的分子机制

• 发表时间: 2007
• 作者: 安達喜文;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Nox1 is a novel mediator for Ras oncogene-induced generation of VEGF and neovascularization

Nox1 是 Ras 癌基因诱导 VEGF 生成和新生血管形成的新型介质

• 发表时间: 2007
• 作者: 小松大介;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Oncogenic Ras upregulates NADPHoxidase(Nox)1 gene expression through MEK-ERK-dependent phosphorylation of GATA-6.

致癌 Ras 通过 GATA-6 的 MEK-ERK 依赖性磷酸化上调 NADPH氧化酶 (Nox)1 基因表达。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Oncogene (in press)
• 作者: Adachi;Y.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

EGF/AKTによる細胞生存におけるNox1-ERp72レドックスシグナルの新しい役割

Nox1-ERp72 氧化还原信号在 EGF/AKT 诱导的细胞存活中的新作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 鎌田 徹;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Nox1 plays a critical mediating role in oncogenic Ras-induced vascular endothelial growth factor expression

Nox1 在致癌 Ras 诱导的血管内皮生长因子表达中发挥关键介导作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Oncogene (in press)
• 作者: Komatsu;D.;et. al.
• 通讯作者: et. al.