酸化ストレス誘発発がんの抑制に関与する分子機構の解明

阐明抑制氧化应激诱导的致癌作用的分子机制

• 批准号: 18012036
• 负责人: 續 輝久
• 金额: $ 7.3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012036/
• 关键词: 遺伝子; 核酸; 癌; ゲノム; 動物; 活性酸素; 突然変異; 消化管

1. Mutyh遺伝子欠損マウスの自然発生腫瘍の解析では、小腸・大腸における腺腫・腺癌の発生頻度が野生型マウスに比べて有意に上昇していた。生後4週齢のマウスにKBrO_3を16週間連続飲水投与して酸化ストレスを与えた条件下での腫瘍発生について調べた結果、Mutyh遺伝子欠損マウスの十二指腸・空腸で多数の上皮性腫瘍の発生を認めた。2. Mutyh遺伝子欠損マウスでの消化管における酸化ストレス誘発腫瘍の分子病態を解析するため、小腸に発生した腫瘍からDNAを抽出し、Apc遺伝子の散発性大腸がんで突然変異が集中して認められている領域を含むエクソン15の前半分部分をPCRで増幅して変異解析を行ったところ、29%の検体で突然変異が検出され、それらは全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。3.Apcと同様にWntシグナル伝達経路で重要な働きをしているβ-カテニンをコードするCtnnb1遺伝子について変異解析を行ったところ、58%の腫瘍において、GSK3βによるリン酸化部位と考えられている33番目のセリンおよびその両隣、並びに37番目のセリンをコードしている部位に突然変異が検出され、これらの変異は1例を除き全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。4.ヒト大腸腺腫・腺癌に高頻度で検出されるKrasおよびTrp53遺伝子には変異が検出されないことから、MUTYH-associated polyposisは通常と異なる分子機序で発生・発達することが示唆された。5.Msh2遺伝子欠損マウスを用いてKBrO_3誘発発がん実験を行った結果、投与群Msh2遺伝子欠損マウスの小腸における腫瘍形成頻度は、非投与群Msh2遺伝子欠損マウス、あるいは投与群野生型マウスに比べて劇的に高くなっていたことから、ミスマッチ修復系が酸化ストレスによる消化管発がんの抑制に重要な働きをしていることが明らかになった。

1. Mutyh heritage 伝 son owe loss マ ウ ス の natural born 発 swollen sores の parsing で は, small intestine, large intestine に お け る, swollen glands adenocarcinoma, の 発 raw frequency が wild-type マ ウ ス に than べ て intentionally に rise し て い た. 4 weeks after birth 齢 の マ ウ ス に KBrO_3 を 16 weeks between cast and even 続 water し て acidification ス ト レ ス を and え た conditions で の swollen sores 発 raw に つ い て adjustable べ た results, Mutyh heritage 伝 son owe loss マ ウ ス の duodenum, jejunum epithelial sex is swollen sores で most の の 発 raw を recognize め た. 2. Mutyh heritage 伝 son owe loss マ ウ ス で の digestive tube に お け る acidification ス ト レ ス 発 lure swollen sores の molecular pathological を す る た め, small intestine に 発 raw し た swollen sores か ら を DNA extraction し, Apc but 伝 の scattered 発 sex e. が ん で suddenly - different が concentrated し て recognize め ら れ て い を る field containing む エ ク ソ ン 15 points の first half part を PCR で raised し て line - different analytical を っ た と こ ろ, 29% の で 検 body suddenly - different が 検 out さ れ, そ れ ら は full て G: C - > T: A ト ラ ン ス バ ー ジ ョ ン - different で あ っ た. 3. Apc と with others に Wnt シ グ ナ ル 伝 経 road で important な 働 き を し て い る beta カ テ ニ ン を コ ー ド す る Ctnnb1 heritage 伝 son に つ い て line - different analytical を っ た と こ ろ, 58% の swollen sores に お い て, GSK3 beta に よ る リ ン acidification parts と exam え ら れ て い る 33 times eye の セ リ ン お よ び そ の struck 隣 and び に 37 times eye の セ リ ン を コ ー ド し て い る parts に suddenly - different が 検 out さ れ, こ れ ら の - 1 different は を except き て all G: C - > T: A ト ラ ン ス バ ー ジ ョ ン - different で あ っ た. 4. ヒ ト large intestinal swollen, adenocarcinoma に high frequency で 検 out さ れ る Kras お よ び Trp53 posthumous son 伝 に は - different が 検 out さ れ な い こ と か ら, MUTYH - associated polyposis は と vision usually な る molecular machine sequence で 発 raw · 発 da す る こ と が in stopping さ れ た. 5. Traces of Msh2 伝 son owe loss マ ウ ス を with い て KBrO_3 発 lure 発 が ん be 験 を line っ た results, cast and group of Msh2 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス の small intestine に お け る swollen sores formation frequency は, cast and group of Msh2 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス, あ る い は cast with group of wild type マ ウ ス に than べ て play に high く な っ て い た こ と か ら, ミ ス マ ッ チ repair department が acidification ス ト レ ス に よ る digestive tube 発 が ん の inhibit に important な 働 き を し て い る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

医学研究院基礎放射線医学(分子遺伝学)分野

医学院基础放射学系（分子遗传学）

A new gene related to apoptosis induced by alkylated DAN damage.

与烷基化 DAN 损伤诱导的细胞凋亡相关的新基因。

• 发表时间: 2007
• 作者: Hidaka;M.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Oxidative stress-induced tumorigenesis in the small intestine of various DNA repair-deficient mice.

氧化应激诱导各种 DNA 修复缺陷小鼠小肠肿瘤发生。

• 发表时间: 2007
• 作者: Piao;J.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Prevention of radiation-induced pneumonitis by recombinant adenovirus-mediated transferring of soluble TGF-b type II receptor gene.

通过重组腺病毒介导的可溶性TGF-b II型受体基因转移预防放射性肺炎。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cancer Gene Therapy 13
• 作者: Haiping;Z. et al.
• 通讯作者: Z. et al.

Oxidative stress induced tumorigenesis in the small intestine of Mutyh-deficient mice

氧化应激诱导 Mutyh 缺陷小鼠小肠肿瘤发生

• 发表时间: 2007
• 作者: Tsuzuki T;et. al.
• 通讯作者: et. al.