TGF-βシグナルにお1るプロテインボスフターゼ2Aの癌抑制潰伝子としての意義

蛋白二磷酸酶 2A 作为抑癌基因受 TGF-β 信号影响的意义

• 批准号: 18012040
• 负责人: 瀧本 理修
• 金额: $ 6.78万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012040/
• 关键词: TGF-β; PP2A; p53; antioncogene

TGF-βは上皮細胞に対して増殖抑制に作用するが,多くのがん細胞ではTGF-β刺激に不応性であることからそのシグナル伝達経路に何らかの異常が存在すると推定されている.しかし、過半数の癌ではTGF-β刺激に対して不応となる機序は不明であり.未知のシグナル伝達分子が想定されている.申請者らはこれまでTGF-βのシグナル伝達機構において癌抑制遺伝子p53が重要な役割を担っていることを見い出し報告してきた.即ち,TGF-β receptor(TβR)にrecruitされたprotein phosphatase 2A(PP2A)のBα subunitが,TβRのserine/threonine kinaseによりリン酸化/活性化され,p53のセリン376の脱リン酸化を惹起Ep53の核移行を促進して細胞周期停止シグナルを伝達していることをを見い出している.以上の結果より,TGF-βによる増殖抑制シグナルからの逸脱を生じる原因として、癌において高頻度に認められるp53の変異・欠損も関与していると推察される。しかし、このTGFβ-PP2A-p53シグナルにおいてkey moleculeであるPP2A-Bαの癌における異常は報告されていない。平成18年度ではin vitroの系として,PP2A-Bαの変異欠損の有無を樹立細胞株を用いて探索し,癌との関係について基礎的検討を行った.その結果,PP2A-Bαをノックダウンした細胞では足場非依存性増殖,浸潤能の充進さらには腫瘍原性を獲得することを確認した.さらに,平成18-19年度にかけてPP2A-Bαノックアウトマウスを作製したが,胎生致死でありこの分子は発生に極めて重要な分子であることが判明した.現在,発生毅階におけるPP2A-Bαの役割を分析すると共に,conditional Koマウスを作製し更なる検討を行っている.

TGF-β has an inhibitory effect on the proliferation of epithelial cells and has an inhibitory effect on many cells. TGF-β stimulates and inhibits the proliferation of epithelial cells.そのシグナル伝达経路に何らかのAbnormal existence すると presumed されている.しかし、More than half of cancers ではTGF-β stimulates に対して不応となるMechanical sequence はUnknown であり.Unknown のシグナル伝大molecule がscenario されている.Applicant らはこれまでTGF-βのシグナル伝大organisation's cancer suppression legacy p53 が な佪 Cut を 聣 て い る こ と を 见 い 出 し し て き た ie ち, TGF-β receptor(TβR)にrecruitされたprotein phosphatase 2A(PP2A)のBα subunitが,TβRのserine/threonine The acidification/activation of kinase is caused by the acidification/activation of p53のセリン376 Ep53's nuclear migration promotes cell cycle arrest and prevents cell cycle arrest.いる. The above results are the reason why TGF-β is the cause of growth inhibition and growth inhibition.して, cancer においてhigh frequency recognition められるp53 の変different・due loss も官与していると inference される.しかし、このTGFβ-PP2A-p53シグナルにおいてkey moleculeであるPP2A-BαのCancerにおけるAbnormalはreportされていない. 2018 ではin In vitro system, PP2A-Bα heterogeneity, established cell line, and relationship between cancer and cancer. As a result, the field-independent proliferation and infiltration ability of PP2A-Bα peptide cells and their tumorigenicity were confirmed.した.さらに,Heisei 18-19 year にかけてPP2A-Bαノックアウトマウスを做出したが, Birth to Death でありこのmolecule は発生に极めてimportant なmolecule であることがdetermination した.Now,発生EI级におけるPP2A-Bαのservice cutをanalysis すると公に, conditional Koマウスをproducedしchangeなる検question を行っている.

项目成果

Ex vivo expansion of G-CSF-mobilized peripheral blood CD133+ progenitor cells on coculture with human stromal cells.

• DOI: 10.1016/j.exphem.2005.10.007
• 发表时间: 2006-02
• 期刊: Experimental hematology
• 影响因子: 2.6
• 作者: Y. Kawano;M. Kobune;Hiroki Chiba;Kiminori Nakamura;R. Takimoto;K. Takada;Yoshinori Ito;J. Kato;H. Hamada;Y. Niitsu

A Phase I Trial of Arterial Infusion Chemotherapy With Gemcitabine and 5-Fluorouracil for Unresectabie Advanced Pavanced Pancreatic Cancer afer Vascular Supply Distribution via Superselective Embolization

吉西他滨和 5-氟尿嘧啶动脉灌注化疗通过超选择性栓塞进行血管供应分配后治疗不可切除的晚期胰腺癌的 I 期试验

• 发表时间: 2008
• 期刊: Jpn J Chin Oncol (In press)
• 作者: Miyanishi K;et. al.
• 通讯作者: et. al.

A phase I/II study of nedaplatin and 5-fluorouracil with concurrent radiotherapy in patients with esophageal cancer

• DOI: 10.1007/s00280-006-0193-x
• 发表时间: 2006-02
• 期刊: Cancer Chemotherapy and Pharmacology
• 影响因子: 3
• 作者: Y. Sato;T. Takayama;T. Sagawa;T. Okamoto;K. Miyanishi;Tsutomu Sato;Hironobu Araki;S. Iyama;S. Abe;K. Murase;R. Takimoto;H. Nagakura;M. Hareyama;J. Kato;Y. Niitsu

Hepatitis C virus core protein promotes proliferation of human hepatoma cells through enhancement of transforming growth factor α expression via activation of nuclear factor-κB

• DOI: 10.1136/gut.2005.070417
• 发表时间: 2006-12-01
• 期刊: GUT
• 影响因子: 24.5
• 作者: Sato, Y.;Kato, J.;Niitsu, Y.
• 通讯作者: Niitsu, Y.

Aberrant crypt foci as precursors of the dysplasia-carcinomasequence in patients with ulcerative coltitis

异常隐窝病灶是溃疡性结肠炎患者不典型增生癌序列的前兆

• 发表时间: 2008
• 期刊: Clin Cancer Res. 1;14(1)
• 作者: Kukitsu T;et. al.
• 通讯作者: et. al.