权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

肺癌の癌遺伝子ASH1およびCLCP1の機能解析

肺癌癌基因ASH1和CLCP1的功能分析

基本信息

批准号：
18012057
负责人：
長田啓隆
金额：
$ 5.7万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012057/
关键词：
肺がん神経内分泌分化転移ヒストン修飾肺癌細胞分化

项目摘要

神経内分泌分化肺癌は小細胞癌や一部の大細胞癌からなる高悪性度肺癌であり,この細胞分化と癌悪性化との関連が注目されている。神経内分泌分化肺癌の生存と増殖が,神経内分泌分化の規定因子ASHIの構成的発現に依存性を示すことを報告した。更に,このASH1の機能解析を進めたところ,ASHIが神経内分泌分化を誘導すると共に,培養下での足場非依存性増殖の促進や,移植腫瘍での増殖促進・組織型の変化を誘導することが判明した。又,その分子機序として,ASHIがE-カドヘリンやWntシグナル抑制因子DKK1等の癌抑制遺伝子の発現を抑制し,βーカテニン経路の活性化を誘導することを見出した。実際の肺癌検体の遺伝子発現プロファイルの検討から,これらASH1で発現抑制される遺伝子群は,小細胞肺癌で高頻度に発現低下しており,実際の神経内分泌分化肺癌の発症に関与することが示唆された。このASHIによる遺伝子発現抑制の分子機序を検討したところ,転写抑制性の修飾であるピストンH3の脱アセチル化とK27メチル化がプロモーター領域に誘導されることが判明し,又,ASHlとHDAC分子との結合も確認され,ASH1がHDACを標的遺伝子領域にリクルートしヒストン脱アセチル化を誘導し,発現抑制していると考えられた。更にH3K27メチル化についてChIP-on-chip解析にて,網羅的に検討したところ,ASH1により発現抑制される遺伝子群ほぼ全てでH3K27メチル化修飾が誘導され,ASHIがH3K27メチル化を介して発現制御することが強く示唆された。又,ASHIの標的遺伝子群の中で,ASHIにより誘導される細胞間接着の低下を担う新規遺伝子を同定し,新たな癌抑制遺伝子候補と考え,更に詳細を解析中である。転移関連がん遺伝子CLCPlに関しても,細胞運動能を促進し,SEMA4Bにより制御されることを報告し,更に検討を進めている。

The relationship between endocrine differentiation and carcinogenesis in small cell carcinoma and large cell carcinoma was noted. This paper reports on the dependence of endocrine differentiation on the development of ASHI, a regulatory factor for endocrine differentiation. Furthermore, the functional analysis of ASH1 was further developed. ASH 1 induced endocrine differentiation and proliferation in culture, and promoted proliferation and histotyping of transplanted tumors. In addition, the molecular mechanism of ASHI has been found to inhibit the development of cancer suppressor genes such as E-protein and Wnt inhibitor DKK1, and to induce the activation of β-protein pathway. In fact, the expression of genes in lung cancer cells is higher than that in normal lung cancer cells. However, the expression of ASH1 gene is inhibited. In small cell lung cancer, the expression of genes is higher than that in normal lung cancer cells. The molecular mechanism of ASHI gene expression inhibition was investigated. The inhibition modification of ASHI gene expression inhibition was identified. The binding of ASHI and HDAC molecules was confirmed. The inhibition modification of ASHI gene expression inhibition was identified. In addition, H3K27 chip modification is induced by ASHI, and H3K27 chip modification is induced by ASHI. In addition,ASHI target gene subgroup,ASHI induction, cell adhesion, low risk of new gene, new cancer suppressor gene candidate, more detailed analysis. Cell motility can be promoted through the study of cell migration, and SEMA4B can be controlled through the study of cell migration.