癌の分子特性を標的としたRNAi法による新規肺癌治療法の検討

利用针对癌症分子特征的RNAi方法检验新的肺癌治疗方法

• 批准号: 15025277
• 负责人: 長田 啓隆
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025277/
• 关键词: 肺がん; RNA干渉; 神経内分泌分化

小細胞肺癌等の高悪性度肺癌では、神経内分泌分化と増殖とが密接に関連していると考えられる。本研究では、このような肺癌の分子特性に注目し、神経内分泌分化の癌発症・進展における意義を検討すると共に、この神経内分泌分化を標的とするRNAi法を用いた新規肺癌治療法の開発を目指した。神経内分泌分化のマスター遺伝子ASCL1に注目し、ASCL1の発現を肺癌細胞株パネルで検討したところ、神経内分泌分化を高頻度に示すことが知られている小細胞肺癌や大細胞肺癌で高発現が見られた。又、最も多い肺腺癌でも低頻度ではあるが高発現が見られた。一方、正常肺では殆ど発現が無く、発現パターンからASCL1は癌治療の標的となり得ると考えられた。このASCL1遺伝子を強制発現したところ、神経内分泌分化マーカーの誘導が起こることが確認されると共に、細胞周期の負の制御因子群の発現が抑制される結果が得られ、ASCL1が転写抑制により細胞周期を促進的に制御している可能性が考えられた。又、RNAi法によりASCL1発現を抑制することで、細胞周期停止及び細胞死が誘導され、ASCL1を発現する肺癌細胞特異的に著明な細胞増殖抑制作用を示すことが判明した。更にこのASCL1-RNAiを臨床応用へと発展すべく、アデノウイルスベクターを用いたASCL1-RNAiシステムを作成し、増殖抑制効果を現在検討している。このようなRNAi法を用いた癌遺伝子治療は癌細胞に特異的で、副作用の無い安全な治療法となり得ると考えられ、本研究は癌治療に非常に大きな貢献をすると期待される。

High 悪 grade lung cancer such as small cell lung cancer で えられる, neuroendocrine differentiation と proliferation とが close contact に association <s:1> て ると ると study えられる. This study で は, こ の よ う な の lung cancer molecular properties に attention し, god の 経 endocrine differentiation carcinoma 発 disease progress に お け る meaning を beg す 検 る と に, こ の god 経 endocrine differentiation を mark と す る を RNAi method with い た の open new rules on lung cancer therapy 発 を refers し た. God 経 endocrine differentiation の マ ス タ ー posthumous son 伝 ASCL1 に attention し, ASCL1 の 発 now を lung cancer cell lines パ ネ ル で beg し 検 た と こ ろ, god 経 endocrine differentiation を high frequency に す こ と が know ら れ て い る や large cell lung cancer, small cell lung carcinoma で high 発 が now see ら れ た. Also, the most common <s:1> lung adenocarcinoma で <s:1> low frequency で あるが あるが high occurrence が see られた. One party, normal lung で <e:1> almost <e:1> present が without く, present パタ <s:1> <e:1> ら らASCL1 <e:1> cancer treatment target とな can be ると examined えられた. こ の ASCL1 posthumous son 伝 を forced 発 now し た と こ ろ, god 経 endocrine differentiation マ ー カ ー の inducing が こ る こ と が confirm さ れ る と に, cell cycle の negative の suppression factor group の 発 now が inhibit さ れ る results ら が れ, ASCL1 が planning write inhibit に よ り promote cell cycle を に suppression し て い る possibility が exam え ら れ た. Again, RNAi に よ り ASCL1 発 now を inhibit す る こ と で, cell cycle stop and び induced cell death が さ れ, ASCL1 を 発 now す る lung cancer cells specific に zhao Ming な rights colonization を inhibition role す こ と が.at し た. More に こ の ASCL1 - RNAi を clinical 応 へ と 発 exhibition す べ く, ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い た ASCL1 - RNAi シ ス テ ム を made し, inhibition of unseen rights colonization fruit を now beg し 検 て い る. を こ の よ う な RNAi method with い た carcinoma heritage 伝 は cancer cells に specific で, side effects の い safely な therapy と な り have る と exam え ら れ, this study は に cancer therapy is very big に き な contribution を す る と expect さ れ る.

项目成果

Endoh H. et al.: "Prognostic Model of Pulmonary Adenocarcinoma by Expression Profiling of Eight Genes as Determined by Quantitative Real-time RT-PCR."Journal of Clinical Oncology. 22・5. 811-819 (2004)

Endoh H. 等人：“通过定量实时 RT-PCR 确定的八个基因的表达谱来预测肺腺癌”，临床肿瘤学杂志 22・5（2004 年）。

Konishi H. et al.: "Detailed characterization of a homozygously deleted region corresponding to a candidate tumor suppressor locus at distal 17p13.3 in human lung cancer."Oncogene. 22・12. 1892-1905 (2003)

Konishi H. 等人：“人类肺癌远端 17p13.3 候选肿瘤抑制基因座对应的纯合缺失区域的详细表征。”Oncogene，22·12，1892-1905 (2003)。

Osada H et al.: "Reduced expression of class II HDAC genes are associated with poor prognosis in lung cancer patients."International Journal of Cancer. (in press).

Osada H 等人：“II 类 HDAC 基因的表达减少与肺癌患者的不良预后相关。”国际癌症杂志。

Tomida S. et al.: "Gene expression-based, individualized outcome prediction for surgically treated lung cancer patients."Oncogene. (in press).

Tomida S. 等人：“对接受手术治疗的肺癌患者进行基于基因表达的个体化结果预测。”Oncogene。