新規グルタミン酸配座固定化分子の合成に基づく受容体機能探索子の創製

基于新型谷氨酸构象固定分子的合成创建受体功能探针

基本信息

批准号：
18032011
负责人：
渋谷正俊
金额：
$ 3.58万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032011/
关键词：
アダマンタン誘導体アマンタジンカルモジュリンキナーゼII NMDA受容体グルタミン酸グルタミン酸受容体光学活性アダマンタン誘導体アダマンタンアミノ酸アダマンタンアミンギラリティー中枢神経 CaMキナーゼII

项目摘要

アマンタジンを始めとするアダマンタンアミン類がNMDA受容体アンタゴニスト活性にもとづく多様な中枢神経活性を有することから、アダマンタン核上を精密修飾したアダマンタン誘導体が有用な中枢神経活性を示すものと期待し研究を行ってきた。研究開始当初は、アダマンタン核上にグルタミン酸単位を配置したアダマンタン誘導体が有用な中枢神経活性を示すものと期待していたが、前年度の研究において必ずしもアダマンタン核上にグルタミン酸単位を持たなくとも精密修飾アダマンタン類は、中枢神経活性を示すという結果が得られた。この結果を受けて前年度は、アダマンタン誘導体を約40種類合成し、CaMキナーゼIIの活性化を指標として中枢神経活性評価を行ない、中枢神経活性を示唆する約10種の化合物を候補化合物を得た。そこで、本年度の研究では、より生体内条件に近い灌流条件によるアッセイ系を確立し、合成した約40種のアダマンタン誘導体の薬理活性評価を再度行った。その結果、5μMにおいてCaMKIIの自己リン酸化を亢進する化合物ad008,ad013,ad014と抑制する化合物ad003,ad004,ad005が得られた。さらに作用の強かったad013,ad014を用いてラット海馬切片を用いた電気生理学的手法によって詳細に検討を行った結果、これらの化合物は単独でfEPSPを亢進することがわかった。この結果から、これらの化合物はNMDA受容体にアゴニスティックに作用していることが示唆された。Ad013とad014はエナンチオマーであり、作用の違いはほとんどない点でも興味深いが、現在のところ空間的な官能基配置がこれらの化合物では類似しているためであると考えている。

由于包括阿甘达丁在内的Adamantane胺具有基于NMDA受体拮抗剂活性的各种中枢神经系统活性，因此我们进行了研究，希望对阿甘坦核对Adamantane核的Adamantane衍生物进行精确修饰，将表现出有用的中枢神经系统活动。研究开始后，我们期望将放置在阿甘坦核上的谷氨酸单位的阿甘烷衍生物表现出有用的中枢神经活动，但是在往年的研究中，精确修饰的阿甘丹尼人也会显示出中枢神经活性，即使它们不一定在adamantane核上具有谷氨酸单位。遵循这些结果，在上一年合成了大约40种类型的Adamantane衍生物，并使用CAM激酶II作为指标评估中枢神经系统活性，从而导致大约10种类型的化合物的候选化合物表明中枢神经系统活性。因此，在今年的研究中，在接近体内条件的灌注条件下建立了一个测定系统，并再次评估了大约40个合成的Adamantane衍生物的药理活性。结果，获得了在5μM下增强CAMKII的自磷酸化的化合物AD008，AD013，AD014和化合物AD003，AD004和AD005。此外，使用具有强大作用的AD013和AD014大鼠海马切片的电生理技术进行了详细的研究，这些技术具有很强的作用，因此，发现仅这些化合物可以增强FEPSP。这些结果表明，这些化合物对NMDA受体作用。 AD013和AD014是对映异构体，很有趣，因为作用几乎没有差异，但我们认为，这是因为它们在这些化合物中的空间功能组排列相似。